Un confronto tra laser standard e laser a microimpulsi per il trattamento dell'edema maculare diabetico. (DIAMONDS)

Sfondo

Il laser è stato il trattamento di scelta per le persone con edema maculare diabetico (DMO) da quando i suoi effetti benefici sono stati dimostrati dall'ETDRS nel 1985 [1]. In una recente valutazione [2], il National Institute of Health and Care Excellence (NICE) ha raccomandato l'uso continuato del laser a soglia standard per trattare le persone con DMO e spessore retinico centrale <400 micron perché il trattamento laser è clinicamente efficace e conveniente in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, il trattamento laser convenzionale può avere effetti collaterali tra cui scotomi paracentrali (aree intorno alla visione centrale in cui i pazienti non vedono; questi possono influire sulla capacità di leggere e guidare), ingrossamento della cicatrice laser nel tempo con potenziale perdita della vista, riduzione del colore visione e membrana epiretinica/fibrosi sottoretinica. Se il laser convenzionale viene applicato accidentalmente al centro della retina, ne deriverebbe una profonda perdita della vista.

Piccole serie di casi e piccoli studi randomizzati hanno suggerito che il DSML ha un'efficacia comparabile o superiore ma può avere meno effetti collaterali rispetto al laser convenzionale. Pertanto, Lavinsky e collaboratori [3], in uno studio in cui i partecipanti sono stati randomizzati per ricevere laser a soglia standard (n=42), DSML a densità normale (n=39) o DSML ad alta densità (n=42) hanno mostrato la superiorità di quest'ultimo con riguarda il miglioramento dell'acuità visiva e la riduzione dello spessore retinico a 12 mesi di follow-up [3]. In uno studio randomizzato con 50 pazienti con DMO, Vujosevic e colleghi [4] non hanno riscontrato differenze in termini di acuità visiva o spessore retinico centrale tra laser a soglia standard e DSML, ma è stata raggiunta una sensibilità retinica aumentata statisticamente significativa, misurata con microperimetria dopo DSML senza cicatrici laser presenti nella retina, come rivelato dall'esame del fondo e dalle immagini di autofluorescenza a 12 mesi di follow-up [4]. Allo stesso modo, gli studi randomizzati di Kumar e colleghi [5], Figueira e colleghi [6] e Laursen e colleghi [7] includevano rispettivamente 20, 53 e 16 pazienti e una durata del follow-up rispettivamente di 18 settimane, 12 mesi e 5 mesi , non hanno trovato differenze nell'acuità visiva e nello spessore retinico centrale tra il laser soglia convenzionale e il laser sottosoglia a diodi. Una revisione pubblicata di recente [8] ha concluso che i dati disponibili suggeriscono un'efficacia simile o superiore del DSML (rispetto al laser a soglia standard) con danno retinico minore o nullo. È possibile che il DSML possa consentire una consegna più standard del trattamento a tutti i pazienti dato che viene applicato all'intera area maculare in modo confluente, piuttosto che alle zone che l'oftalmologo curante può percepire come ispessite o alle aree di sospetta perdita o ischemia extrafoveale basata sull'angiografia con fluoresceina, riducendo/minimizzando la possibile variabilità nei risultati ottenuti.

Sebbene i dati pubblicati suggeriscano che il DSML possa essere superiore al laser a soglia convenzionale, le conoscenze attuali si basano sui risultati di studi randomizzati con un piccolo numero di pazienti seguiti per non più di 12 mesi. Inoltre, in questi studi precedenti non sono stati valutati esiti importanti come l'efficacia in termini di costi del trattamento, gli effetti del laser sul campo visivo e gli esiti riportati dai pazienti. Sono necessarie prove più solide per supportare il processo decisionale e le decisioni di investimento.

Motivazione dello studio

L'edema maculare diabetico (DMO) è la causa più comune di cecità irreversibile tra le persone con diabete mellito e retinopatia diabetica (DR). È stato stimato che nella sola Inghilterra la prevalenza di DMO in uno o entrambi gli occhi fosse di 166.325 o del 7% di tutte le persone con diabete, di cui il 40% presentava una riduzione dell'acuità visiva [9]. DMO rappresenta l'accumulo di liquido nella macula, l'area responsabile della visione dettagliata centrale. Man mano che il fluido si accumula, ne consegue la perdita della vista. NICE [2] ha raccomandato l'uso del laser a soglia standard per il trattamento di persone con DMO e spessore retinico <400 micron, misurato utilizzando una tecnica di imaging chiamata tomografia a coerenza ottica (OCT), perché dominava rispetto all'anti-VEGF (ranibizumab o aflibercept). Studi randomizzati hanno dimostrato l'efficacia del laser per prevenire la perdita della vista nelle persone con DMO. L'ETDRS ha riscontrato una riduzione del 50% della perdita della vista 3 anni dopo il laser e recenti studi randomizzati hanno dimostrato che fino al 35% dei pazienti sperimenta un miglioramento della vista di almeno 10 lettere ETDRS dopo il laser. Inoltre, circa il 50% delle persone sottoposte a terapia anti-VEGF richiede ancora il laser maculare entro i primi due anni di trattamento.

Il laser rimane quindi un'opzione efficace per le persone con DR e DMO. Tuttavia, gli effetti collaterali del laser includono scotomi paracentrali, che possono influire sulla capacità di svolgere attività che richiedono una visione da vicino precisa, come la lettura e la capacità di guidare; allargamento della cicatrice laser nel tempo con una perdita visiva potenzialmente associata; ridotta visione dei colori; membrana epiretinica e formazione di fibrosi subretinica, tra gli altri. Se il laser viene applicato accidentalmente al centro della macula, si verificherebbe una marcata perdita della vista centrale.

Il laser a soglia standard viene eseguito utilizzando un laser a onda continua che produce un'ustione visibile (un segno "grigio") nella retina. Le cellule retiniche nel sito dell'ustione vengono uccise. L'energia laser viene assorbita da uno degli strati della retina, l'epitelio pigmentato retinico (RPE), e convertita in calore. Sebbene i meccanismi di azione del laser a soglia convenzionale non siano completamente compresi, si ritiene che abbia il suo effetto agendo su cellule RPE ancora vitali attorno al sito del punto laser. Poiché il calore si diffonde per conduzione, può verificarsi anche un effetto dannoso negli strati retinici sovrastanti l'RPE, inclusi i fotorecettori (cellule visive). Il laser standard richiede una notevole esperienza da parte del medico per identificare le aree interessate verso le quali dovrebbe essere puntato il laser. Le aree interessate che richiedono il laser possono essere determinate mediante biomicroscopia con lampada a fessura utilizzando una lente a contatto, con l'ausilio della tomografia a coerenza ottica e/o dell'angiografia con fluoresceina.

Recentemente è stato introdotto DSML. In DSML, viene applicata una serie di brevi impulsi laser ripetitivi ("micropulse"), invece di un'emissione di onde continue, ciascuna separata da un lungo tempo di inattività che riduce l'aumento della temperatura nel tessuto che segue il laser convenzionale. In questo modo, si ottiene un effetto subletale sull'RPE con la conservazione della sovrastante retina neurosensoriale e delle cellule visive. Piccole serie di casi e studi randomizzati che includevano un numero relativamente piccolo di pazienti hanno dimostrato che il laser a microimpulsi a risparmio di tessuto sottosoglia può avere un'efficacia comparabile o superiore rispetto al laser standard, anche in assenza di un'ustione visibile, con effetti collaterali ridotti. Questo laser può essere più facile da erogare perché viene applicato all'intera area maculare e, quindi, può essere meno dipendente dalle capacità del chirurgo.

Uno studio randomizzato adeguatamente potenziato che confronta il laser standard rispetto al DSML, come DIAMONDS, gioverebbe ai pazienti fornendo una forte evidenza per consigliare se l'uno o l'altro dovrebbe essere preferito. Questo è importante perché è probabile che il laser rimarrà un'opzione per i pazienti con DMO per molti anni a venire. Inoltre, poiché DIAMONDS è uno studio pragmatico randomizzato condotto in un contesto del Servizio Sanitario Nazionale (NHS), è probabile che i suoi risultati saranno rilevanti e di utilità pratica per il NHS per qualche tempo. Diverse misure della funzione visiva saranno ottenute dallo studio DIAMONDS per acquisire ulteriori conoscenze sugli effetti del convenzionale e del DSML nella retina. Le conoscenze acquisite potrebbero essere applicabili anche ad altri disturbi della retina.

Ipotesi di ricerca

L'ipotesi è che il DSML non sia inferiore al laser standard per il trattamento di pazienti con DMO e uno spessore del sottocampo centrale <400 micron.

Scopo dello studio

DIAMONDS mira a determinare l'efficacia clinica e il rapporto costo-efficacia del DSML rispetto al laser standard per il trattamento di persone con DMO e spessore del sottocampo retinico centrale <400 micron, per i quali il trattamento laser è attualmente raccomandato dal NICE [2].

Obiettivo primario:

L'obiettivo principale di DIAMONDS è determinare se DSML è altrettanto buono o superiore al laser standard nel migliorare o preservare la vista a 24 mesi dopo il trattamento in pazienti con DMO.

Obiettivi secondari:

Gli obiettivi secondari di DIAMONDS sono determinare se il DSML è altrettanto buono o superiore al laser standard nel migliorare o preservare la visione binoculare e il campo visivo, ridurre / eliminare il DMO, consentire ai pazienti trattati di raggiungere standard di guida e migliorare la loro salute e la qualità della vita correlata alla vista a 24 mesi dal trattamento. Verrà inoltre valutata la relativa efficacia in termini di costi di DSML rispetto al laser standard, nonché gli effetti collaterali di questi trattamenti, il numero di trattamenti laser richiesti e l'uso di trattamenti aggiuntivi (diversi dal laser) sia per DSML che per laser standard.

Reclutamento dei pazienti

Lo studio DIAMONDS richiede il reclutamento di 266 partecipanti. Utilizzando un database elettronico di un tipico centro del Regno Unito che serve una popolazione di 600.000 persone, abbiamo confermato che 75 pazienti con DMO <400 micron sono stati valutati in questo centro in un anno. Sulla base di ciò, stimiamo che i centri che partecipano a DIAMONDS, che servono una popolazione totale di oltre 6.000.000 di persone, valuteranno almeno 900 persone con DMO < 400 micron durante il periodo di reclutamento. Sulla base della nostra esperienza clinica, prevediamo che la maggior parte di questi pazienti sarà idonea a partecipare a DIAMONDS. Stimando, prudenzialmente, che il 50% dei pazienti ammissibili sarà identificato in tempo per il trattamento e che il 70% di coloro a cui è stato chiesto se desiderano partecipare sarà d'accordo, il gruppo di ricerca dovrebbe essere in grado di reclutare i 266 individui presi di mira in circa 15 mesi, con ogni centro recluta una media di 2 partecipanti al mese.

I potenziali partecipanti saranno identificati attraverso i database elettronici dei pazienti in ciascuno dei centri partecipanti, attraverso i rinvii ai servizi oculistici dell'ospedale o mentre si trovano in clinica. Se identificato attraverso la ricerca in banche dati elettroniche (ad es. Medisoft, un database elettronico di uso routinario nelle cliniche oftalmiche) o tramite lettere di rinvio ai servizi oculistici ospedalieri i potenziali partecipanti possono essere contattati per partecipare allo studio per telefono o tramite una lettera di invito. Quando vengono contattati telefonicamente, i potenziali partecipanti verranno informati sullo studio prima di venire all'appuntamento in ospedale; se la volontà di partecipare è dimostrata, un opuscolo informativo per il paziente verrà inviato loro prima dell'appuntamento clinico. Quindi, al loro appuntamento clinico e se è d'accordo a partecipare, sarà ottenuto il consenso informato e il paziente sarà reclutato nello studio mentre si trova in clinica. Se vengono contattati per lettera, al potenziale partecipante verrà fornita una lettera di invito a partecipare allo studio e un opuscolo informativo per il paziente prima dell'appuntamento clinico. Quindi, come sopra, quando il paziente arriva al suo appuntamento clinico, se disposto a partecipare, sarà acconsentito e arruolato nello studio. Nelle circostanze di cui sopra, i potenziali partecipanti avranno un minimo di 24 ore per decidere se desiderano o meno partecipare allo studio.

I potenziali partecipanti possono anche essere identificati mentre si trovano nella clinica. In questo caso, le informazioni sullo studio verranno fornite lì per lì, compreso un opuscolo informativo per il paziente. In queste circostanze, ai pazienti verrà chiesto se desiderano avere il tempo di pensare alla loro partecipazione allo studio una volta che le informazioni sono state fornite loro e una volta che hanno avuto il tempo di porre domande al riguardo. Si prevede che alcuni pazienti vorrebbero avere il tempo di pensare alla loro eventuale partecipazione allo studio, nel qual caso sarà organizzata per loro un'ulteriore visita; se a questa ulteriore visita sono disposti a partecipare, allora saranno assunti. Si prevede inoltre che alcuni pazienti potrebbero non voler ritardare il loro trattamento laser (ad es. avere 24 ore per pensarci e poi dover organizzare una visita aggiuntiva) ma potrebbe voler partecipare allo studio. In queste circostanze, ai pazienti verrà concesso il tempo che desiderano per pensare allo studio e, se disposti ad essere reclutati lo stesso giorno, previo consenso informato, verranno reclutati nella sperimentazione.

Studio pilota

Verrà intrapreso uno studio pilota interno per valutare la fattibilità. Questo durerà fino al mese 4 del periodo di reclutamento, momento in cui si prevede di aver reclutato 50 pazienti. Le pietre miliari di fattibilità del reclutamento saranno le seguenti. Se i tassi di reclutamento raggiungono il 75-100% di reclutamento, procederemo con il processo; se raggiungiamo il 50-75% di reclutamento, procederemo con la sperimentazione dopo la revisione dei registri di screening e del protocollo e dopo che saranno affrontati gli ostacoli al raggiungimento di un reclutamento adeguato; se reclutiamo il 25-50% del numero richiesto, la sperimentazione verrà portata avanti solo dopo che i registri di screening e il protocollo saranno stati rivisti e dopo l'approvazione da parte dell'NIHR HTA, verranno aperti ulteriori siti. Dovrebbe essere il reclutamento

Randomizzazione - Assegnazione del trattamento

Una volta ottenuto il consenso dai pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità, verranno reclutati nello studio.

Il giorno in cui verrà eseguita la procedura laser, i partecipanti saranno randomizzati 1:1 per ricevere DSML o laser standard utilizzando un sistema di randomizzazione automatizzato. L'oftalmologo locale sarà la persona che interagirà con il sistema di randomizzazione automatizzato per generare la sequenza di assegnazione casuale. La procedura laser deve essere eseguita entro 2 settimane dalla visita di riferimento. Se il trattamento laser non viene eseguito lo stesso giorno della visita di riferimento, l'idoneità deve essere confermata nuovamente prima di intraprendere il trattamento laser.

Verrà utilizzato un algoritmo di minimizzazione per garantire un'allocazione equilibrata dei pazienti nei due gruppi di trattamento per i seguenti importanti fattori prognostici: centro, distanza BCdVA alla presentazione [≥ 69 lettere ETDRS (equivalente Snellen di ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 lettere ETDRS (equivalente di Snellen ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) uso precedente di terapie anti-VEGF nell'occhio dello studio, uso precedente del trattamento laser maculare nell'occhio dello studio.

Quando un paziente è pronto per essere randomizzato, il sito dovrebbe accedere al sistema di randomizzazione automatizzato e completare tutte le informazioni richieste. Il servizio di randomizzazione assegnerà un identificatore di sperimentazione univoco a ciascun paziente e rilascerà l'assegnazione del trattamento, assicurando che l'assegnazione di ciascun paziente rimanga nascosta fino al momento in cui viene rilasciata. Il servizio di randomizzazione confermerà i dettagli della randomizzazione tramite e-mail al sito e all'NICTU.

L'identificatore univoco della sperimentazione assegnato al momento della randomizzazione verrà utilizzato durante tutta la sperimentazione ai fini dell'identificazione del paziente.

Mascheramento dell'allocazione del trattamento

Questo studio randomizzato è progettato per essere uno studio pragmatico in modo che i suoi risultati siano applicabili immediatamente in un contesto NHS. Per questo motivo, gli oftalmologi che effettuano trattamenti laser per DMO in ciascuno dei centri partecipanti forniranno anche il trattamento per la sperimentazione. Sebbene, per ovvie ragioni, gli oftalmologi che erogano il trattamento non saranno mascherati per quanto riguarda il laser utilizzato, verrà fatto ogni sforzo per garantire che i partecipanti e i valutatori dei risultati (ad es. optometristi che misurano la funzione visiva, fotografi/tecnici/infermieri che ottengono immagini OCT e tecnici oftalmici che ottengono campi visivi) saranno mascherati al trattamento assegnato. I pazienti non saranno informati prima, durante e dopo il trattamento laser su quale tecnologia laser è stata utilizzata per il loro trattamento.

Allo stesso modo, gli investigatori che ottengono misure di esito avranno accesso solo al libretto CRF (ma non alle note dei pazienti) che non conterrà alcuna informazione in merito al tipo di laser che il paziente era stato assegnato o ricevuto.

Fidelizzazione e follow-up dei partecipanti

I gruppi di studio locali, supportati da ciascun PI locale, assicureranno che la partecipazione a questo studio pragmatico non rappresenterà un onere per i partecipanti e garantiranno il mantenimento durante il periodo di 2 anni dello studio.

I pazienti saranno seguiti, come da cure cliniche standard di routine, a intervalli di 4 mesi (basale e ai mesi 4, 8, 12, 16, 20 e 24) per un totale di 7 visite.

Al fine di garantire un adeguato follow-up dei partecipanti, i partecipanti riceveranno un promemoria per telefono, SMS o chiamata la settimana prima della visita di studio. Ciò sarà svolto da infermieri ricercatori o da personale amministrativo presso ciascuno dei centri partecipanti.

Valutazione della sicurezza

La sicurezza del trattamento sarà valutata ad ogni visita annotando eventuali complicazioni durante o dopo il trattamento laser, inclusi disturbi visivi auto-riportati, perdita dell'acuità visiva ETDRS con punteggio > 10 lettere e perdita dell'acuità visiva ETDRS con punteggio > 15 lettere. Ai pazienti verrà chiesto della ridotta visione dei colori, della presenza di scotomi paracentrali e/o distorsioni ("ondulazione" delle linee rette). Sebbene sia improbabile che si verifichino eventi avversi gravi (SAE) correlati alle procedure dello studio, verrà tenuto un registro di tutti gli eventi avversi gravi. L'NICTU sarà responsabile di informare lo sponsor e il comitato etico della ricerca su eventuali SAE tutti i siti di studio su eventuali SAE. Il DMEC fornirà regolarmente informazioni su tutti gli SAE.

Misura di prova

Lo studio ha la potenza per dimostrare la non inferiorità del DSML rispetto all'outcome primario (BCdVA nell'occhio dello studio a 24 mesi). Lo studio avrà un potere statistico sufficiente per determinare la superiorità di un laser rispetto all'altro. Inoltre, lo studio avrà anche un potere statistico sufficiente per determinare l'equivalenza dei laser.

Sulla base di una media (deviazione standard (DS)) di 0,08 (0,23) log MAR per la variazione di BCdVA rispetto al basale per il laser per cure standard [3] e una differenza massima consentita di 0,1 logMAR (5 lettere ETDRS) tra i gruppi, si stima che lo studio richiederà 113 pazienti per braccio con una potenza del 90% e un livello di significatività di 0,05. Tenendo conto di un possibile tasso di abbandono del 15%, che è simile a quello osservato in altri studi randomizzati sull'edema maculare diabetico con esiti determinati a 24 mesi [15, 16], per lo studio saranno necessari un totale di 266 pazienti.

Una differenza massima consentita di 5 lettere ETDRS tra i gruppi è stata scelta come margine di non inferiorità perché una differenza di 5 lettere ETDRS non sarebbe considerata clinicamente rilevante o significativa per i pazienti (2).

La dimensione del campione proposta di 113 per gruppo (che consente un abbandono del 15%) sarà sufficiente anche per rilevare una differenza media tra i laser di 37,7 micron nello spessore retinico centrale (basato su una SD di 86,8 come da [4] e 6,55 in NEI-VFQ basato su SD di 15,1 come da [17]

che sono importanti risultati secondari su questo studio. Queste differenze nello spessore retinico centrale e nei punteggi NEI-VFQ sono entrambe differenze clinicamente rilevanti [18, 19].