Normaalisen laserin ja mikropulssilaserin vertailu diabeettisen makulaturvotuksen hoitoon. (DIAMONDS)

Tausta

Laser on ollut diabeettista makulaturvotusta (DMO) sairastavien ihmisten suosikkihoito siitä lähtien, kun ETDRS osoitti sen hyödylliset vaikutukset vuonna 1985 [1]. Äskettäisessä arvioinnissa [2] National Institute of Health and Care Excellence (NICE) suositteli normaalin kynnyslaserin käytön jatkamista sellaisten ihmisten hoitoon, joilla on DMO ja verkkokalvon keskipaksuus alle 400 mikronia, koska laserhoito on kliinisesti tehokasta ja kustannustehokasta. tässä potilasryhmässä. Perinteisellä laserhoidolla voi kuitenkin olla sivuvaikutuksia, kuten paracentraalisia skotoomia (keskinäön ympärillä olevat alueet, joita potilaat eivät näe; nämä voivat vaikuttaa luku- ja ajamiskykyyn), laserarven suureneminen ajan myötä ja mahdollinen näönmenetys, värin heikkeneminen näkö ja epiretinaalinen kalvo/subretinaalinen fibroosi. Jos tavanomainen laser levitetään vahingossa verkkokalvon keskelle, seurauksena on syvä näköhäviö.

Pienet tapaussarjat ja pienet satunnaistetut kokeet ehdottivat, että DSML:llä on vertailukelpoinen tai parempi teho, mutta sillä voi olla vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteisellä laserilla. Siten Lavinsky ja yhteistyökumppanit [3] tutkimuksessa, jossa osallistujat satunnaistettiin saamaan standardikynnyslaseria (n=42), normaalitiheyttä DSML:ää (n=39) tai suuren tiheyden DSML:ää (n=42) osoittivat jälkimmäisen paremman. Mitä tulee näöntarkkuuden paranemiseen ja verkkokalvon paksuuden vähenemiseen 12 kuukauden seurannassa [3]. Satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 50 DMO-potilasta, Vujosevic ja kollegat [4] eivät löytäneet eroja näöntarkkuudessa tai verkkokalvon keskipaksuudessa standardin kynnyslaserin ja DSML:n välillä, mutta tilastollisesti merkitsevästi lisääntynyt verkkokalvon herkkyys mikroperimetrialla mitattuna saavutettiin DSML ilman laserarpia verkkokalvossa, kuten silmänpohjatutkimuksessa ja autofluoresenssikuvissa 12 kuukauden seurannassa paljastettiin [4]. Samoin Kumarin ja yhteistyökumppaneiden [5], Figueiran ja työtovereiden [6] sekä Laursenin ja yhteistyökumppaneiden [7] satunnaistetuissa tutkimuksissa oli mukana 20, 53 ja 16 potilasta, ja seuranta kesti 18 viikkoa, 12 kuukautta ja 5 kuukautta. , ei löytänyt eroja näöntarkkuudessa ja verkkokalvon keskipaksuudessa tavanomaisen kynnyslaserin ja diodialakynnyslaserin välillä. Äskettäin julkaistussa katsauksessa [8] todettiin, että saatavilla olevat tiedot viittaavat DSML:n samanlaiseen tai ylivoimaiseen tehokkuuteen (verrattuna tavalliseen kynnyslaseriin) verkkokalvovaurion ollessa pienempi tai ei ollenkaan. On mahdollista, että DSML voi mahdollistaa tavanomaisemman hoidon kaikille potilaille, koska sitä sovelletaan koko makula-alueelle yhtenäisellä tavalla eikä vyöhykkeille, jotka hoitava silmälääkäri voi havaita paksuuntuneiksi tai alueille, joilla epäillään vuotoa. tai ekstrafoveaalinen iskemia, joka perustuu fluoreseiiniangiografiaan, mikä vähentää/minimoi saatujen tulosten mahdollista vaihtelua.

Vaikka julkaistut tiedot viittaavat siihen, että DSML voi olla parempi kuin perinteinen kynnyslaser, nykyinen tieto perustuu tuloksiin satunnaistetuista tutkimuksista, joissa pieni määrä potilaita seurattiin enintään 12 kuukauden ajan. Lisäksi tärkeitä tuloksia, kuten hoidon kustannustehokkuutta, laserin vaikutuksia näkökenttään ja potilaiden raportoimia tuloksia, ei arvioitu näissä aiemmissa tutkimuksissa. Tarvitaan vahvempaa näyttöä päätöksenteon ja investointipäätösten tueksi.

Tutkimuksen perustelut

Diabeettinen makulaturvotus (DMO) on yleisin peruuttamattoman sokeuden syy diabetes mellitusta ja diabeettista retinopatiaa (DR) sairastavilla ihmisillä. Pelkästään Englannissa arvioitiin, että DMO:n esiintyvyys toisessa tai molemmissa silmissä oli 166 325 eli 7 % kaikista diabeetikoista, joista 40 %:lla oli jonkin verran näöntarkkuuden heikkenemistä [9]. DMO edustaa nesteen kertymistä makulan alueelle, joka on vastuussa keskeisestä yksityiskohtaisesta näkemisestä. Kun nestettä kertyy, seurauksena on näköhäviö. NICE [2] on suositellut tavallisen kynnyslaserin käyttöä sellaisten ihmisten hoitoon, joilla on DMO ja verkkokalvon paksuus on < 400 mikronia mitattuna optisen koherenssitomografian (OCT) avulla, koska se vallitsi anti-VEGF:ään (ranibitsumabi) verrattuna. tai aflibercept) hoitoon. Satunnaistetut kokeet osoittivat laserin tehokkuuden estämään näköhäviöitä ihmisillä, joilla on DMO. ETDRS havaitsi 50 %:n pienenemisen näönmenetyksessä 3 vuotta laserin jälkeen, ja viimeaikaiset satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa 35 %:lla potilaista näkö paranee vähintään 10 ETDRS-kirjaimella laserin käytön jälkeen. Lisäksi noin 50 % anti-VEGF-hoitoa saavista ihmisistä tarvitsee edelleen makulalaseria kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana.

Laser on siis edelleen tehokas vaihtoehto ihmisille, joilla on DR ja DMO. Laserin sivuvaikutuksia ovat kuitenkin paracentraaliset skotoomit, jotka voivat vaikuttaa kykyyn suorittaa tehtäviä, jotka edellyttävät tarkkaa lähinäköä, kuten lukemista ja ajokykyä; laserarven suureneminen ajan myötä mahdollisesti liittyvään näköhäviöön; heikentynyt värinäkö; muun muassa epiretinaalikalvon ja subretinaalisen fibroosin muodostuminen. Jos laseria kohdistetaan vahingossa makulan keskelle, havaittaisiin huomattavaa keskinäön menetystä.

Normaali kynnyslaser suoritetaan jatkuvan aallon laserilla, joka tuottaa näkyvän palovamman ("harmaan" merkin) verkkokalvoon. Verkkokalvon solut palovammakohdassa kuolevat. Laserenergia imeytyy verkkokalvon toiseen kerrokseen, verkkokalvon pigmenttiepiteeliin (RPE) ja muunnetaan lämmöksi. Vaikka tavanomaisen kynnyslaserin toimintamekanismeja ei täysin ymmärretä, sen uskotaan vaikuttavan vielä elinkykyisiin RPE-soluihin laserpisteen ympärillä. Kun lämpö leviää johtumisen kautta, RPE:n päällä olevissa verkkokalvon kerroksissa, mukaan lukien fotoreseptorit (näkösolut), voi myös esiintyä vaurioittavaa vaikutusta. Vakiolaser vaatii kliinikon huomattavaa asiantuntemusta tunnistaakseen kyseessä olevat alueet, joihin laser tulisi suunnata. Vaikuttavat alueet, jotka vaativat laseria, voidaan määrittää rakolamppubiomikroskopialla käyttämällä piilolinssiä optisen koherenssin tomografian ja/tai fluoreseiiniangiografian avulla.

Äskettäin DSML esiteltiin. DSML:ssä käytetään sarjaa toistuvia lyhyitä laserpulsseja ("mikropulssia") jatkuvan aaltosäteilyn sijasta, joista kukin erottaa pitkä sammutusaika, mikä vähentää kohonnutta lämpötilaa kudoksessa, joka seuraa tavanomaista laseria. Tällä tavalla subletaali vaikutus RPE:hen saavutetaan säilyttämällä päällä oleva neurosensorinen verkkokalvo ja näkösolut. Pienet tapaussarjat ja satunnaistetut tutkimukset, joissa on suhteellisen pieni määrä potilaita, ovat osoittaneet, että kynnyksen alapuolella olevalla kudosta säästävällä mikropulssilaserilla voi olla vertailukelpoinen tai suurempi teho kuin tavallisella laserilla, jopa ilman näkyvää palovammaa, ja sivuvaikutuksia on vähemmän. Tämä laser voi olla helpompi antaa, koska sitä käytetään koko makula-alueelle ja siksi se voi olla vähemmän riippuvainen kirurgin taidoista.

Riittävän tehon omaava satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan tavallista laseria DSML:ään, kuten DIAMONDSiin, hyödyttäisi potilaita tarjoamalla vahvaa näyttöä siitä, pitäisikö jompikumpi olla parempi. Tämä on tärkeää, koska on todennäköistä, että laser pysyy DMO-potilaiden vaihtoehtona tulevina vuosina. Lisäksi, koska DIAMONDS on käytännöllinen satunnaistettu tutkimus, joka suoritetaan National Health Servicen (NHS) ympäristössä, sen löydöksillä on todennäköisesti merkitystä ja käytännön hyötyä NHS:lle jonkin aikaa. DIAMONDS-tutkimuksesta saadaan useita visuaalisen toiminnan mittareita saadakseen lisätietoa perinteisen ja DSML:n vaikutuksista verkkokalvoon. Saatua tietoa voidaan soveltaa myös muihin verkkokalvon sairauksiin.

Tutkimushypoteesi

Oletuksena on, että DSML ei ole huonompi kuin tavallinen laser potilaiden hoidossa, joilla on DMO ja jonka keskusosakentän paksuus on < 400 mikronia.

Opintojen tavoite

DIAMONDS pyrkii määrittämään DSML:n kliinisen tehokkuuden ja kustannustehokkuuden verrattuna tavanomaiseen laseriin potilaiden hoidossa, joilla on DMO ja verkkokalvon keskusosakentän paksuus on < 400 mikronia, jolle NICE suosittelee tällä hetkellä laserhoitoa [2].

Ensisijainen tavoite:

DIAMONDS:in ensisijainen tavoite on määrittää, onko DSML yhtä hyvä tai parempi kuin tavallinen laser näön parantamisessa tai säilyttämisessä 24 kuukauden kuluttua hoidosta DMO-potilailla.

Toissijaiset tavoitteet:

DIAMONDSin toissijaiset tavoitteet ovat määrittää, onko DSML yhtä hyvä tai parempi kuin tavallinen laser kiikarin näön ja näkökentän parantamisessa tai säilyttämisessä, DMO:n vähentämisessä / poistamisessa, hoidettujen potilaiden ajostandardien saavuttamisessa ja heidän terveytensä ja näkökykynsä parantamisessa. 24 kuukautta hoidon jälkeen. Arvioidaan myös DSML:n suhteellinen kustannustehokkuus verrattuna tavanomaiseen laseriin, sekä näiden hoitojen sivuvaikutukset, tarvittavien laserhoitojen lukumäärä ja lisähoitojen (muiden kuin laserin) käyttö sekä DSML:lle että standardilaseerille.

Potilaiden rekrytointi

DIAMONDS-kokeeseen tarvitaan 266 osallistujaa. Käyttämällä sähköistä tietokantaa tyypillisestä Yhdistyneen kuningaskunnan keskuksesta, joka palvelee 600 000 asukasta, vahvistimme, että 75 potilasta, joiden DMO oli < 400 mikronia, arvioitiin tässä keskuksessa yhden vuoden aikana. Tämän perusteella arvioimme, että DIAMONDSiin osallistuvat keskukset, jotka palvelevat yhteensä yli 6 000 000 henkilöä, arvioivat rekrytointijakson aikana vähintään 900 henkilöä, joiden DMO on < 400 mikronia. Kliinisen kokemuksemme perusteella odotamme, että suurin osa näistä potilaista on oikeutettu osallistumaan DIAMONDS-ohjelmaan. Varovaisesti arvioiden, että 50 % kelvollisista potilaista tunnistetaan ajoissa hoitoa varten ja että 70 % kysytyistä haluaa osallistua, tutkimusryhmän pitäisi pystyä rekrytoimaan kohteena olevat 266 henkilöä noin 15 kuukaudessa. jokainen keskus rekrytoi keskimäärin 2 osallistujaa kuukaudessa.

Potentiaaliset osallistujat tunnistetaan sähköisten potilastietokantojen avulla kussakin osallistuvassa keskuksessa, lähetteiden kautta sairaalan silmäpalveluihin tai klinikalla ollessaan. Jos tunnistetaan sähköisistä tietokannoista (esim. Silmäklinikoilla rutiininomaisessa käytössä oleva sähköinen tietokanta Medisoft) tai sairaalan silmäpalveluihin lähetekirjeillä mahdollisia osallistujia voidaan lähestyä tutkimukseen osallistumiseksi puhelimitse tai kutsukirjeellä. Puhelimella lähestyttäessä mahdollisia osallistujia informoidaan tutkimuksesta ennen kuin he saapuvat sairaalaan; jos halukkuus osallistua osoitetaan, heille lähetetään potilastiedote ennen kliinistä vastaanottoa. Sitten heidän kliinisen tapaamisensa yhteydessä ja jos suostuvat osallistumaan, hankitaan tietoinen suostumus ja potilas värvätään tutkimukseen hänen ollessaan klinikalla. Jos häntä lähestytään kirjeitse, mahdolliselle osallistujalle toimitetaan ennen kliinistä vastaanottoa kutsukirje tutkimukseen osallistumisesta ja potilastiedote. Sitten, kuten edellä, kun potilas saapuu kliiniseen tapaamiseen, jos hän on halukas osallistumaan, hän suostuu ja kirjataan tutkimukseen. Edellä mainituissa olosuhteissa mahdollisilla osallistujilla on vähintään 24 tuntia aikaa päättää, haluavatko he osallistua tutkimukseen vai eivät.

Potentiaaliset osallistujat voidaan tunnistaa myös klinikalla ollessaan. Tässä tapauksessa tiedot tutkimuksesta annetaan siellä ja silloin, mukaan lukien potilastiedote. Näissä olosuhteissa potilailta kysytään, haluavatko he saada aikaa miettiä osallistumistaan ​​tutkimukseen, kun heille on toimitettu tiedot ja kun he ovat ehtineet esittää kysymyksiä. On odotettavissa, että jotkut potilaat haluaisivat aikaa pohtia mahdollista osallistumistaan ​​tutkimukseen, jolloin heille järjestetään uusi käynti; jos he ovat halukkaita osallistumaan tällä lisäkäynnillä, heidät värvätään. On myös mahdollista, että jotkut potilaat eivät halua viivyttää laserhoitoaan (esim. 24 tuntia aikaa miettiä asiaa ja sitten sopia lisäkäynti), mutta hän saattaa haluta osallistua tutkimukseen. Näissä olosuhteissa potilaille annetaan aikaa miettiä tutkimusta, ja jos he ovat halukkaita rekrytoimaan samana päivänä, tietoisen suostumuksensa jälkeen heidät värvätään tutkimukseen.

Esitutkimus

Tehdään sisäinen pilottitutkimus toteutettavuuden arvioimiseksi. Tämä kestää rekrytointijakson 4. kuukauteen asti, jolloin siihen mennessä sen odotetaan olevan rekrytoitu 50 potilasta. Rekrytoinnin toteutettavuuden virstanpylväät ovat seuraavat. Jos rekrytointiaste saavuttaa 75-100 % rekrytoinnin, etenemme kokeilussa; jos saavutamme 50–75 prosentin rekrytoinnin, etenemme kokeilussa seulontalokien ja protokollan tarkastelun jälkeen ja sen jälkeen, kun riittävän rekrytoinnin esteet on korjattu; jos rekrytoimme 25-50 % vaaditusta määrästä, kokeilu etenee vasta, kun seulontalokit ja protokolla on tarkistettu ja NIHR HTA:n hyväksynnän jälkeen avataan lisää sivustoja. Pitäisi rekrytoida

Satunnaistaminen – Hoidon jakaminen

Kun kelpoisuuskriteerit täyttäviltä potilailta on saatu suostumus, heidät rekrytoidaan tutkimukseen.

Lasertoimenpiteen suorittamispäivänä osallistujat satunnaistetaan 1:1 vastaanottamaan DSML:ää tai tavallista laseria automaattisen satunnaistusjärjestelmän avulla. Paikallinen silmälääkäri on henkilö, joka on vuorovaikutuksessa automatisoidun satunnaistusjärjestelmän kanssa satunnaisallokointisekvenssin luomiseksi. Lasertoimenpiteet tulee suorittaa 2 viikon kuluessa peruskäynnistä. Jos laserhoitoa ei tehdä samana päivänä kuin peruskäynti, kelpoisuus tulee varmistaa uudelleen ennen laserhoidon aloittamista.

Minimointialgoritmia käytetään varmistamaan potilaiden tasapainoinen jakautuminen kahdessa hoitoryhmässä seuraavien tärkeiden prognostisten tekijöiden osalta: keskus, etäisyys BCdVA esityshetkellä [≥ 69 ETDRS-kirjainta (Snellen-vastaava ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 ETDRS-kirjainta (Snellen-vastaava ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) aiempi anti-VEGF-hoitojen käyttö tutkimussilmässä, aikaisempi makulalaserhoidon käyttö tutkimussilmässä.

Kun potilas on valmis satunnaistettavaksi, sivuston tulee käyttää automaattista satunnaistusjärjestelmää ja täyttää kaikki pyydetyt tiedot. Satunnaistuspalvelu määrittää kullekin potilaalle yksilöllisen tutkimustunnisteen ja antaa hoitomääräyksen varmistaen, että kunkin potilaan määräys pysyy piilossa sen myöntämiseen asti. Satunnaistuspalvelu vahvistaa satunnaistamisen tiedot sähköpostitse sivustolle ja NICTU:lle.

Satunnaistamisen yhteydessä annettua yksilöllistä tutkimustunnistetta käytetään koko tutkimuksen ajan potilaan tunnistamiseen.

Hoidon jaon peittäminen

Tämä satunnaistettu koe on suunniteltu käytännölliseksi kokeeksi, jotta sen tuloksia voitaisiin soveltaa välittömästi NHS-ympäristössä. Tästä syystä silmälääkärit, jotka suorittavat DMO:n laserhoitoja kussakin osallistuvassa keskuksessa, tarjoavat myös hoidon kokeeseen. Vaikka hoitoa antavia silmälääkäreitä ei ilmeisistä syistä peitetä käytetyn laserin suhteen, pyritään kaikin tavoin varmistamaan, että osallistujat ja tulosten arvioijat (esim. optometristit, jotka mittaavat visuaalista toimintaa, valokuvaajat/teknikot/sairaanhoitajat, jotka ottavat OCT-kuvia ja silmäteknikot, jotka ottavat näkökenttiä) naamioituvat määrättyyn hoitoon. Potilaille ei kerrota ennen laserhoitoa, sen aikana ja sen jälkeen, mitä lasertekniikkaa heidän hoidossa on käytetty.

Vastaavasti tulosmittauksia saavilla tutkijoilla on pääsy vain CRF-vihkoon (mutta ei potilaiden muistiinpanoihin), joka ei sisällä tietoja potilaalle osoitetun tai vastaanotetun laserin tyypistä.

Osallistujan säilyttäminen ja seuranta

Paikalliset tutkimusryhmät, joita kukin paikallinen johtaja tukevat, varmistavat, että tähän käytännölliseen tutkimukseen osallistuminen ei aiheuta taakkaa osallistujille, ja varmistavat, että tutkimuksen kahden vuoden aikana säilyminen saavutetaan.

Potilaita seurataan rutiininomaisen kliinisen hoidon mukaisesti 4 kuukauden välein (perustilanne ja 4, 8, 12, 16, 20 ja 24 kuukauden välein) yhteensä 7 käynnin ajan.

Osallistujien riittävän seurannan varmistamiseksi osallistujia muistutetaan opintovierailua edeltävällä viikolla puhelimitse, tekstiviestillä tai soittamalla. Tämän suorittavat joko tutkimushoitajat tai hallintohenkilöstö kussakin osallistuvassa keskuksessa.

Turvallisuusarviointi

Hoidon turvallisuus arvioidaan jokaisella käynnillä merkitsemällä muistiin mahdolliset komplikaatiot laserhoidon aikana tai sen jälkeen, mukaan lukien itse ilmoittamat näköhäiriöt, > 10 kirjaimen pistemäärä ETDRS näöntarkkuuden menetys ja > 15 kirjaimen pistemäärä ETDRS näöntarkkuuden menetys. Potilailta kysytään värinäön heikkenemisestä, paracentraalisten skotoomien esiintymisestä ja/tai vääristymistä (suorien linjojen "aaltoilusta"). Vaikka tutkimustoimenpiteisiin liittyviä vakavia haittatapahtumia (SAE) ei todennäköisesti esiinny, kaikista vakavista haittatapahtumista pidetään kirjaa. NICTU on vastuussa siitä, että Sponsorille ja tutkimuksen eettiselle toimikunnalle tiedotetaan kaikista SAE-tapauksista, kaikki tutkimuspaikat kaikista SAE-tapauksista. DMEC toimittaa tiedot kaikista SAE-tapauksista rutiininomaisesti.

Otoskoko

Tutkimus pyrkii osoittamaan, että DSML ei ole huonompi suhteessa ensisijaiseen tulokseen (BCdVA tutkimussilmässä 24 kuukauden kohdalla). Tutkimuksella on riittävä tilastollinen teho määrittääkseen yhden laserin paremmuus verrattuna toiseen. Lisäksi tutkimuksella on myös riittävästi tilastollista tehoa lasereiden vastaavuuden määrittämiseksi.

Perustuu 0,08 (0,23) log MAR BCdVA-muutoksen log MAR:n keskiarvoon (keskihajonta (SD)) standardin hoitolaserin [3] perusviivasta ja ryhmien väliseen sallittuun 0,1 logMAR (5 ETDRS-kirjainta) eroon. tutkimuksessa tarvitaan 113 potilasta per käsivarsi 90 % teholla ja 0,05 merkitsevyystasolla. Kun otetaan huomioon mahdollinen 15 %:n keskeyttämisprosentti, joka on samanlainen kuin muissa diabeettista makulaturvotusta koskevissa satunnaistetuissa tutkimuksissa havaittu, ja tulokset määritettiin 24 kuukauden kuluttua [15, 16], tutkimukseen tarvitaan yhteensä 266 potilasta.

Sallittu 5 ETDRS-kirjaimen suurin ero ryhmien välillä valittiin non-inferiority-marginaaliksi, koska 5 ETDRS-kirjaimen eroa ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä tai merkityksellisenä potilaille (2).

Ehdotettu näytekoko 113 ryhmää kohden (joka mahdollistaa 15 %:n pudotuksen) riittää myös havaitsemaan 37,7 mikronin keskimääräisen eron verkkokalvon keskipaksuudessa (perustuu SD-arvoon 86,8 [4] ja 6,55 tuumaa). NEI-VFQ perustuu SD:ään 15,1 [17]

jotka ovat tärkeitä toissijaisia ​​tuloksia tässä tutkimuksessa. Nämä erot verkkokalvon keskipaksuudessa ja NEI-VFQ-pisteissä ovat molemmat kliinisesti merkittäviä eroja [18, 19].