Porównanie standardowego lasera z laserem mikropulsowym w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej. (DIAMONDS)

Tło

Laser jest metodą leczenia z wyboru u osób z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DMO), odkąd jego korzystne działanie zostało wykazane przez ETDRS w 1985 r. [1]. W niedawnej ocenie [2] National Institute of Health and Care Excellence (NICE) zalecił dalsze stosowanie standardowego lasera progowego w leczeniu osób z DMO i środkową grubością siatkówki < 400 mikronów, ponieważ leczenie laserem jest klinicznie skuteczne i opłacalne w tej grupie pacjentów. Jednak konwencjonalne leczenie laserowe może powodować działania niepożądane, w tym mroczki okołośrodkowe (obszary wokół centralnego pola widzenia, w których pacjenci nie widzą; mogą one wpływać na zdolność czytania i prowadzenia pojazdów), powiększenie blizny po laserze z potencjalną utratą wzroku, zmniejszenie koloru wzrok i błona nasiatkówkowa/zwłóknienie podsiatkówkowe. Jeśli konwencjonalny laser zostanie przypadkowo przyłożony do środka siatkówki, nastąpi głęboka utrata wzroku.

Małe serie przypadków i małe randomizowane badania sugerują, że DSML ma porównywalną lub wyższą skuteczność, ale może mieć mniej skutków ubocznych niż konwencjonalny laser. Tak więc Lavinsky i współpracownicy [3], w badaniu, w którym uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania standardowego lasera progowego (n=42), DSML o normalnej gęstości (n=39) lub DSML o wysokiej gęstości (n=42), wykazali wyższość tego ostatniego z w odniesieniu do poprawy ostrości wzroku i zmniejszenia grubości siatkówki po 12 miesiącach obserwacji [3]. W randomizowanym badaniu z udziałem 50 pacjentów z DMO Vujosevic i wsp. [4] nie stwierdzili różnic pod względem ostrości wzroku ani grubości centralnej siatkówki między standardowym laserem progowym a DSML, ale statystycznie istotny wzrost czułości siatkówki, mierzony za pomocą mikroperymetrii, uzyskano po DSML bez obecności blizn laserowych w siatkówce, co ujawniono w badaniu dna oka i obrazach autofluorescencji po 12 miesiącach obserwacji [4]. Podobnie randomizowane badania przeprowadzone przez Kumara i wsp. [5], Figueirę i wsp. [6] oraz Laursena i wsp. [7] obejmowały odpowiednio 20, 53 i 16 pacjentów, a okres obserwacji wynosił odpowiednio 18 tygodni, 12 miesięcy i 5 miesięcy nie stwierdzili różnic w ostrości wzroku i grubości centralnej siatkówki między konwencjonalnym laserem progowym a diodowym laserem podprogowym. W niedawno opublikowanym przeglądzie [8] stwierdzono, że dostępne dane sugerują podobną lub wyższą skuteczność DSML (w porównaniu ze standardowym laserem progowym) przy mniejszym lub zerowym uszkodzeniu siatkówki. Jest możliwe, że DSML może pozwolić na bardziej standardowe leczenie wszystkich pacjentów, biorąc pod uwagę, że jest nakładany na cały obszar plamki w sposób konfluentny, a nie na strefy, które prowadzący okulista może postrzegać jako pogrubione lub na obszary podejrzewane o wyciek lub pozadołkowe niedokrwienie na podstawie angiografii fluoresceinowej, zmniejszając/minimalizując możliwą zmienność uzyskanych wyników.

Chociaż opublikowane dane sugerują, że DSML może być lepszy od konwencjonalnego lasera progowego, obecna wiedza opiera się na wynikach randomizowanych badań z niewielką liczbą pacjentów obserwowanych przez okres nie dłuższy niż 12 miesięcy. Ponadto w poprzednich badaniach nie oceniano ważnych wyników, takich jak opłacalność leczenia, wpływ lasera na pole widzenia i wyniki zgłaszane przez pacjentów. Potrzebne są mocniejsze dowody na poparcie decyzji politycznych i inwestycyjnych.

Uzasadnienie badania

Cukrzycowy obrzęk plamki (DMO) jest najczęstszą przyczyną nieodwracalnej ślepoty u osób z cukrzycą i retinopatią cukrzycową (DR). Oszacowano, że w samej Anglii częstość występowania DMO w jednym lub obu oczach wynosiła 166 325, czyli 7% wszystkich chorych na cukrzycę, z czego 40% miało pewne obniżenie ostrości wzroku [9]. DMO oznacza gromadzenie się płynu w plamce żółtej, obszarze odpowiedzialnym za centralne widzenie szczegółowe. W miarę gromadzenia się płynu następuje utrata wzroku. NICE [2] zalecił stosowanie standardowego lasera progowego w leczeniu osób z DMO i grubością siatkówki < 400 mikronów, mierzoną techniką obrazowania zwaną optyczną koherentną tomografią (OCT), ponieważ dominował on w porównaniu z anty-VEGF (ranibizumabem). lub aflibercept). Randomizowane badania wykazały skuteczność lasera w zapobieganiu utracie wzroku u osób z DMO. ETDRS wykazało 50% zmniejszenie utraty wzroku po 3 latach od lasera, a ostatnie randomizowane badania wykazały, że aż 35% pacjentów doświadcza poprawy widzenia o co najmniej 10 liter ETDRS po laserze. Ponadto około 50% osób poddawanych terapii anty-VEGF nadal wymaga lasera plamkowego w ciągu pierwszych dwóch lat leczenia.

Laser pozostaje zatem skuteczną opcją dla osób z DR i DMO. Jednak skutki uboczne lasera obejmują mroczki paracentralne, które mogą wpływać na zdolność wykonywania zadań wymagających precyzyjnego widzenia bliskiego, takich jak czytanie i zdolność prowadzenia pojazdów; powiększenie blizny po laserze w czasie z potencjalnie związaną z tym utratą wzroku; zmniejszone widzenie kolorów; błony nasiatkówkowej i tworzenia zwłóknienia podsiatkówkowego, między innymi. Jeśli laser zostanie przypadkowo przyłożony do środka plamki żółtej, może wystąpić wyraźna centralna utrata wzroku.

Standardowy laser progowy jest wykonywany za pomocą lasera o fali ciągłej, który wytwarza widoczne oparzenie ("szary" ślad) w siatkówce. Komórki siatkówki w miejscu oparzenia są zabijane. Energia lasera jest pochłaniana przez jedną z warstw siatkówki, nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) i przekształcana w ciepło. Chociaż mechanizmy działania konwencjonalnego lasera progowego nie są do końca poznane, uważa się, że działa on na wciąż żywotne komórki RPE wokół miejsca plamki lasera. Ponieważ ciepło rozprzestrzenia się przez przewodzenie, może również wystąpić szkodliwy wpływ na warstwy siatkówki pokrywające RPE, w tym fotoreceptory (komórki wzrokowe). Standardowy laser wymaga od klinicysty znacznej wiedzy w celu zidentyfikowania obszarów, na które laser powinien być skierowany. Dotknięte obszary wymagające lasera można określić za pomocą biomikroskopii w lampie szczelinowej z użyciem soczewki kontaktowej, za pomocą optycznej koherentnej tomografii i/lub angiografii fluoresceinowej.

Niedawno wprowadzono DSML. W DSML stosuje się serię powtarzalnych krótkich impulsów laserowych („mikropulsów”) zamiast ciągłej emisji fali, z których każdy jest oddzielony długim czasem wyłączenia, co zmniejsza podwyższoną temperaturę w tkance, która następuje po konwencjonalnym laserze. W ten sposób uzyskuje się subletalny wpływ na RPE z zachowaniem pokrywających ją komórek neurosensorycznych siatkówki i komórek wzrokowych. Małe serie przypadków i badania z randomizacją obejmujące stosunkowo niewielką liczbę pacjentów wykazały, że podprogowy laser mikropulsowy oszczędzający tkankę może mieć porównywalną lub wyższą skuteczność niż standardowy laser, nawet przy braku widocznych oparzeń, przy zmniejszonych skutkach ubocznych. Laser ten może być łatwiejszy do zastosowania, ponieważ jest nakładany na cały obszar plamki żółtej, a zatem może być mniej zależny od umiejętności chirurga.

Randomizowane badanie o odpowiedniej mocy, porównujące standardowy laser z DSML, takie jak DIAMONDS, przyniosłoby korzyści pacjentom, dostarczając mocnych dowodów na to, czy należy preferować jeden, czy drugi. Jest to ważne, ponieważ jest prawdopodobne, że laser pozostanie opcją dla pacjentów z DMO przez wiele lat. Ponadto, ponieważ DIAMONDS jest pragmatycznym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym w warunkach Narodowej Służby Zdrowia (NHS), jego wyniki prawdopodobnie będą miały przez jakiś czas znaczenie i praktyczne zastosowanie dla NHS. W badaniu DIAMONDS uzyskanych zostanie kilka pomiarów funkcji wzrokowych, aby uzyskać dalszą wiedzę na temat wpływu konwencjonalnego i DSML na siatkówkę. Zdobyta wiedza może mieć również zastosowanie do innych zaburzeń siatkówki.

Hipoteza badawcza

Hipoteza jest taka, że ​​DSML nie jest gorszy od standardowego lasera w leczeniu pacjentów z DMO i centralnym polem o grubości < 400 mikronów.

Cel badania

DIAMONDS ma na celu określenie skuteczności klinicznej i opłacalności DSML w porównaniu ze standardowym laserem w leczeniu osób z DMO i centralnym podpolem siatkówki o grubości < 400 mikronów, dla których leczenie laserem jest obecnie zalecane przez NICE [2].

Podstawowy cel:

Głównym celem projektu DIAMONDS jest określenie, czy DSML jest równie dobry lub lepszy od standardowego lasera w poprawie lub zachowaniu wzroku po 24 miesiącach od leczenia pacjentów z DMO.

Cele drugorzędne:

Drugorzędnymi celami projektu DIAMONDS jest określenie, czy DSML jest równie dobry lub lepszy od standardowego lasera w poprawie lub zachowaniu widzenia obuocznego i pola widzenia, redukcji/oczyszczeniu DMO, umożliwieniu leczonym pacjentom osiągnięcia standardów prowadzenia pojazdów oraz poprawie ich zdrowia i jakości życia związanej z widzeniem po 24 miesiącach od leczenia. Oceniona zostanie również względna opłacalność DSML w porównaniu ze standardowym laserem, a także skutki uboczne tych zabiegów, liczba wymaganych zabiegów laserowych i zastosowanie dodatkowych zabiegów (innych niż laser) zarówno w przypadku DSML, jak i standardowego lasera.

Rekrutacja Pacjentów

Badanie DIAMONDS wymaga rekrutacji 266 uczestników. Korzystając z elektronicznej bazy danych z typowego ośrodka w Wielkiej Brytanii obsługującego populację 600 000, potwierdziliśmy, że w ciągu jednego roku oceniono w tym ośrodku 75 pacjentów z DMO < 400 mikronów. Na tej podstawie szacujemy, że ośrodki uczestniczące w DIAMONDACH, które obsługują łącznie populację ponad 6 000 000 osób, w okresie rekrutacji ocenią co najmniej 900 osób z DMO < 400 mikronów. Opierając się na naszym doświadczeniu klinicznym, przewidujemy, że większość z tych pacjentów będzie kwalifikować się do udziału w programie DIAMONDS. Oceniając ostrożnie, że 50% kwalifikujących się pacjentów zostanie zidentyfikowanych na czas do leczenia i że 70% osób zapytanych o chęć udziału zgodzi się, grupa badawcza powinna być w stanie zrekrutować docelowe 266 osób w ciągu około 15 miesięcy, przy każde centrum rekrutuje średnio 2 uczestników miesięcznie.

Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani za pośrednictwem elektronicznych baz danych pacjentów w każdym z uczestniczących ośrodków, poprzez skierowania do szpitalnych usług okulistycznych lub podczas pobytu w klinice. W przypadku zidentyfikowania poprzez przeszukiwanie elektronicznych baz danych (np. Medisoft, elektroniczna baza danych rutynowo używana w Klinikach Okulistycznych) lub za pośrednictwem listów polecających do Szpitalnych Usług Okulistycznych, potencjalni uczestnicy mogą zostać poproszeni o udział w badaniu telefonicznie lub za pośrednictwem listu z zaproszeniem. W przypadku kontaktu telefonicznego potencjalni uczestnicy zostaną poinformowani o badaniu przed przyjściem na wizytę w szpitalu; w przypadku wykazania chęci udziału przed wizytą kliniczną zostanie do nich wysłana ulotka informacyjna dla pacjenta. Następnie, podczas wizyty klinicznej i jeśli wyrażą zgodę na udział, uzyskana zostanie świadoma zgoda, a pacjent zostanie zrekrutowany do badania podczas pobytu w klinice. Jeśli zwrócono się do nich listownie, przed wizytą w klinice potencjalny uczestnik otrzyma zaproszenie do udziału w badaniu oraz ulotkę informacyjną dla pacjenta. Następnie, jak powyżej, gdy pacjent przyjdzie na wizytę kliniczną, jeśli wyrazi chęć udziału, uzyska zgodę i zostanie włączony do badania. W powyższych okolicznościach potencjalni uczestnicy będą mieli co najmniej 24 godziny na podjęcie decyzji, czy chcą wziąć udział w badaniu.

Potencjalnych uczestników można również zidentyfikować podczas pobytu w klinice. W takim przypadku informacje o badaniu zostaną podane natychmiast, w tym ulotka informacyjna dla pacjenta. W takich okolicznościach pacjenci zostaną zapytani, czy chcą mieć czas na zastanowienie się nad swoim udziałem w badaniu, gdy zostaną im przekazane informacje i kiedy będą mieli czas na zadawanie pytań na ten temat. Przewiduje się, że część pacjentów chciałaby mieć czas na przemyślenie swojego potencjalnego udziału w badaniu, w takim przypadku zostanie dla nich zorganizowana kolejna wizyta; jeśli podczas tej kolejnej wizyty będą chętni do udziału, zostaną zrekrutowani. Przewiduje się również, że niektórzy pacjenci mogą nie chcieć opóźniać leczenia laserowego (tj. mając 24 godziny na zastanowienie się, a następnie konieczność umówienia się na dodatkową wizytę), ale może chcieć wziąć udział w badaniu. W tych okolicznościach pacjenci otrzymają czas, jaki chcą przemyśleć na temat badania, a jeśli wyrażą zgodę na rekrutację tego samego dnia, po wyrażeniu świadomej zgody, zostaną włączeni do badania.

Badanie pilotażowe

Zostanie przeprowadzone wewnętrzne badanie pilotażowe w celu oceny wykonalności. Będzie to trwało do 4. miesiąca okresu rekrutacji, kiedy to oczekuje się, że zrekrutowanych zostanie 50 pacjentów. Kamienie milowe wykonalności rekrutacji będą następujące. Jeśli wskaźniki rekrutacji osiągną 75-100% rekrutacji, przejdziemy do wersji próbnej; jeśli osiągniemy 50-75% rekrutacji, będziemy kontynuować badanie po przejrzeniu dzienników badań przesiewowych i protokołu oraz po usunięciu barier w osiągnięciu odpowiedniej rekrutacji; jeśli zrekrutujemy 25-50% wymaganej liczby, badanie będzie kontynuowane dopiero po przejrzeniu dzienników przesiewowych i przejrzeniu protokołu oraz po zatwierdzeniu przez NIHR HTA, otwarciu dodatkowych ośrodków. Czy rekrutacja powinna być

Randomizacja — przydział leczenia

Po uzyskaniu zgody pacjentów spełniających kryteria kwalifikacyjne zostaną oni zrekrutowani do badania.

W dniu wykonania zabiegu laserowego uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymania DSML lub standardowego lasera przy użyciu zautomatyzowanego systemu losowania. Lokalny okulista będzie osobą wchodzącą w interakcję z automatycznym systemem randomizacji w celu wygenerowania losowej sekwencji przydziału. Zabieg laserowy należy wykonać w ciągu 2 tygodni od wizyty wyjściowej. Jeśli zabieg laserowy nie jest wykonywany w tym samym dniu co wizyta wyjściowa, przed podjęciem zabiegu laserowego należy ponownie potwierdzić uprawnienia.

Algorytm minimalizacji zostanie zastosowany w celu zapewnienia zrównoważonego przydziału pacjentów do dwóch leczonych grup pod kątem następujących ważnych czynników prognostycznych: centrum, odległość BCdVA przy prezentacji [≥ 69 liter ETDRS (odpowiednik Snellena ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 liter ETDRS (odpowiednik Snellena ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) wcześniejsze stosowanie terapii anty-VEGF w badanym oku, wcześniejsze stosowanie laserowego leczenia plamki żółtej w badanym oku.

Kiedy pacjent jest gotowy do randomizacji, ośrodek powinien uzyskać dostęp do automatycznego systemu randomizacji i uzupełnić wszystkie wymagane informacje. Usługa randomizacji przypisze każdemu pacjentowi unikalny identyfikator badania i wyda przydział leczenia, zapewniając, że przydział każdego pacjenta pozostanie ukryty do czasu jego wydania. Usługa randomizacji potwierdzi szczegóły randomizacji pocztą elektroniczną na stronie i NICTU.

Unikalny identyfikator badania nadany w momencie randomizacji będzie używany przez cały czas trwania badania do celów identyfikacji pacjentów.

Maskowanie przydziału leczenia

Ta randomizowana próba została zaprojektowana jako próba pragmatyczna, tak aby jej wyniki można było natychmiast zastosować w warunkach NHS. Z tego powodu okuliści podejmujący się laserowego leczenia DMO w każdym z uczestniczących ośrodków będą również dostarczać leczenie na potrzeby badania. Choć z oczywistych względów okuliści wykonujący zabieg nie będą zamaskowani zastosowanym laserem, to jednak dołożymy wszelkich starań, aby uczestnicy i osoby oceniające wyniki (np. optometryści mierzący funkcje wzrokowe, fotografowie/technicy/pielęgniarki uzyskujący obrazy OCT i technicy okulistyczni uzyskujący pola widzenia) będą zamaskowani do przydzielonego leczenia. Pacjenci nie będą informowani przed, w trakcie i po zabiegu laserowym o tym, jaka technologia laserowa została zastosowana do ich leczenia.

Podobnie badacze uzyskujący pomiary wyników będą mieli dostęp jedynie do broszury CRF (ale nie do notatek pacjentów), która nie będzie zawierała żadnych informacji dotyczących rodzaju lasera, który został przydzielony lub otrzymany przez pacjenta.

Zatrzymywanie i monitorowanie uczestników

Lokalne grupy badawcze, wspierane przez każdego lokalnego PI, zapewnią, że udział w tej pragmatycznej próbie nie będzie stanowił obciążenia dla uczestników i zapewnią, że zostanie osiągnięta retencja podczas 2-letniego okresu badania.

Pacjenci będą obserwowani, zgodnie z rutynową standardową opieką kliniczną, w odstępach 4-miesięcznych (poziom wyjściowy oraz w miesiącach 4, 8, 12, 16, 20 i 24) przez łącznie 7 wizyt.

W celu zapewnienia odpowiedniej opieki nad uczestnikami, uczestnicy zostaną powiadomieni telefonicznie, SMS-em lub telefonicznie na tydzień przed wizytą studyjną. Zostanie to przeprowadzone przez pielęgniarki badawcze lub personel administracyjny w każdym z uczestniczących ośrodków.

Ocena bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo leczenia będzie oceniane podczas każdej wizyty poprzez odnotowywanie wszelkich powikłań w trakcie lub po zabiegu laserowym, w tym zgłaszanych przez pacjenta zaburzeń widzenia, utraty ostrości wzroku > 10 punktów ETDRS i utraty ostrości wzroku > 15 punktów ETDRS. Pacjenci będą pytani o pogorszenie widzenia barw, obecność mroczków przyśrodkowych i/lub zniekształcenie („falistość” linii prostych). Chociaż wystąpienie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) związanych z procedurami badawczymi jest mało prawdopodobne, wszystkie SAE będą przechowywane. NICTU będzie odpowiedzialny za informowanie Sponsora i Komitetu ds. Etyki Badań o wszelkich SAE we wszystkich ośrodkach badawczych o wszelkich SAE. DMEC będzie rutynowo dostarczać informacji o wszystkich SAE.

Wielkość próbki

Badanie ma moc wykazania równoważności DSML w odniesieniu do pierwotnego wyniku (BCdVA w badanym oku po 24 miesiącach). Badanie będzie miało wystarczającą moc statystyczną, aby określić wyższość jednego lasera nad drugim. Ponadto badanie będzie miało wystarczającą moc statystyczną do określenia równoważności laserów.

Na podstawie średniej (odchylenie standardowe (SD)) wynoszącej 0,08 (0,23) log MAR dla zmiany BCdVA od wartości wyjściowej dla lasera standardowego [3] i dopuszczalnej maksymalnej różnicy 0,1 logMAR (5 liter ETDRS) między grupami szacuje się, że badanie będzie wymagało 113 pacjentów na ramię przy mocy 90% i poziomie istotności 0,05. Biorąc pod uwagę możliwy 15% wskaźnik rezygnacji, który jest podobny do obserwowanego w innych randomizowanych badaniach dotyczących cukrzycowego obrzęku plamki z wynikami określanymi po 24 miesiącach [15, 16], do badania potrzebnych będzie łącznie 266 pacjentów.

Dozwolona maksymalna różnica 5 liter ETDRS między grupami została wybrana jako margines równoważności, ponieważ różnica 5 liter ETDRS nie zostałaby uznana za klinicznie istotną ani znaczącą dla pacjentów (2).

Proponowana wielkość próbki 113 na grupę (co pozwala na 15% wypadnięcie) będzie również wystarczająca do wykrycia średniej różnicy między laserami 37,7 mikrona w centralnej grubości siatkówki (w oparciu o SD 86,8 zgodnie z [4] i 6,55 w NEI-VFQ na podstawie SD 15,1 zgodnie z [17]

które są ważnymi drugorzędnymi wynikami tego badania. Te różnice w grubości centralnej siatkówki i wynikach NEI-VFQ są klinicznie istotnymi różnicami [18, 19].