En jämförelse av standardlaser med mikropulslaser för behandling av diabetiskt makulaödem. (DIAMONDS)

Bakgrund

Laser har varit den bästa behandlingen för personer med diabetiskt makulaödem (DMO) sedan dess gynnsamma effekter demonstrerades av ETDRS 1985 [1]. I en nyligen genomförd bedömning [2] rekommenderade National Institute of Health and Care Excellence (NICE) fortsatt användning av standardtröskellaser för att behandla personer med DMO och central retinal tjocklek på < 400 mikron eftersom laserbehandling är kliniskt effektiv och kostnadseffektiv i denna patientgrupp. Konventionell laserbehandling kan dock ha biverkningar inklusive paracentrala skotom (områden runt det centrala synet där patienterna inte ser; dessa kan påverka förmågan att läsa och köra), förstoring av laserärret över tid med potentiell synförlust, minskad färg syn och epiretinal membran/subretinal fibros. Om konventionell laser av misstag appliceras på mitten av näthinnan, skulle djup synförlust uppstå.

Små fallserier och små randomiserade studier tyder på att DSML har jämförbar eller överlägsen effekt men kan ha färre biverkningar än konventionell laser. Sålunda visade Lavinsky och medarbetare [3], i en studie där deltagarna randomiserades till att få standardtröskellaser (n=42), normaldensitets-DSML (n=39) eller högdensitets-DSML (n=42) överlägsen den senare med avseende förbättring av synskärpan och minskad näthinnetjocklek vid 12 månaders uppföljning [3]. I en randomiserad studie med 50 patienter med DMO fann Vujosevic och kollegor [4] inga skillnader vad gäller synskärpa eller central retinal tjocklek mellan standardtröskellaser och DSML, men en statistiskt signifikant ökad retinal känslighet, mätt med mikroperimetri, uppnåddes efter DSML utan laserärr närvarande i näthinnan, vilket framgår av fundusundersökning och autofluorescensbilder vid 12 månaders uppföljning [4]. På liknande sätt inkluderade randomiserade studier av Kumar och medarbetare [5], Figueira och medarbetare [6] och Laursen och medarbetare [7] 20, 53 respektive 16 patienter och en uppföljningstid på 18 veckor, 12 månader respektive 5 månader , fann inga skillnader i synskärpa och central retinal tjocklek mellan konventionell tröskellaser och diodsubtröskellaser. En nyligen publicerad recension [8] drog slutsatsen att tillgängliga data tydde på liknande eller överlägsen effektivitet av DSML (jämfört med standardtröskellaser) med mindre eller ingen näthinneskada. Det är möjligt att DSML kan tillåta en mer standardiserad behandling till alla patienter givet att den appliceras på hela makulärområdet på ett sammanflytande sätt, snarare än till zoner som den behandlande ögonläkaren kan uppfatta som förtjockade eller på områden med misstänkt läckage eller extrafoveal ischemi baserad på fluoresceinangiografi, vilket minskar/minimerar möjlig variation i de erhållna resultaten.

Även om publicerade data tyder på att DSML kan vara överlägsen konventionell tröskellaser, baseras nuvarande kunskap på resultat från randomiserade studier med ett litet antal patienter som följts i högst 12 månader. Vidare utvärderades inte viktiga resultat såsom kostnadseffektivitet av behandlingen, effekter av laser på synfältet och patientrapporterade utfall i dessa tidigare studier. Det krävs starkare bevis för att stödja beslutsfattande och investeringsbeslut.

Skäl för studien

Diabetiskt makulaödem (DMO) är den vanligaste orsaken till irreversibel blindhet bland personer med diabetes mellitus och diabetisk retinopati (DR). Det uppskattades att enbart i England var förekomsten av DMO i ett eller båda ögonen 166 325 eller 7 % av alla personer med diabetes, av vilka 40 % hade en viss minskning av synskärpan [9]. DMO representerar ansamling av vätska i gula fläcken, det område som ansvarar för centrala detaljerade syn. När vätska ansamlas uppstår synförlust. NICE [2] har rekommenderat användning av standardtröskellaser för att behandla personer med DMO och näthinnetjocklek på < 400 mikron, mätt med en avbildningsteknik som kallas optisk koherenstomografi (OCT), eftersom den dominerade jämfört med anti-VEGF (ranibizumab) eller aflibercept) behandling. Randomiserade studier visade effekten av laser för att förhindra synförlust hos personer med DMO. ETDRS fann en 50 % minskning av synförlust 3 år efter laser och nyligen randomiserade studier har visat att så mycket som 35 % av patienterna upplever en förbättring av synen med minst 10 ETDRS bokstäver efter laser. Dessutom kräver cirka 50 % av personer som genomgår anti-VEGF-behandling fortfarande makulär laser under de första två åren av behandlingen.

Laser förblir således ett effektivt alternativ för personer med DR och DMO. Men biverkningar av laser inkluderar paracentrala scotom, som kan påverka förmågan att utföra uppgifter som kräver exakt närseende, såsom läsning och förmågan att köra bil; förstoring av laserärret över tid med en potentiellt associerad synförlust; minskat färgseende; epiretinalt membran och subretinal fibrosbildning, bland annat. Om lasern av misstag appliceras på mitten av gula fläcken, skulle markant central synförlust uppstå.

Standard tröskellaser utförs med en kontinuerlig våglaser som ger en synlig brännskada (ett "grå" märke) i näthinnan. Näthinneceller på platsen för bränningen dödas. Laserenergin absorberas av ett av näthinnans lager, retinalt pigmentepitel (RPE), och omvandlas till värme. Även om verkningsmekanismerna för konventionell tröskellaser inte är fullständigt förstådda, antas det att den har sin effekt genom att verka på fortfarande livskraftiga RPE-celler runt platsen för laserfläcken. När värme sprids genom ledning, kan en skadlig effekt i näthinnans lager som ligger över RPE, inklusive fotoreceptorerna (visuella celler) också uppstå. Standardlaser kräver avsevärd expertis av läkaren för att identifiera inblandade områden som lasern ska riktas mot. Påverkade områden som kräver laser kan bestämmas med spaltlampsbiomikroskopi med hjälp av en kontaktlins, med hjälp av optisk koherenstomografi och/eller fluoresceinangiografi.

Nyligen introducerades DSML. I DSML appliceras en serie repetitiva korta laserpulser ("mikropuls"), istället för en kontinuerlig vågemission, var och en separerad av en lång avstängningstid som minskar den ökade temperaturen i vävnaden som följer efter konventionell laser. På detta sätt uppnås en subletal effekt på RPE med bevarande av den överliggande neurosensoriska näthinnan och visuella celler. Små fallserier och randomiserade studier inklusive ett relativt litet antal patienter har visat att subtröskelvävnadssparande mikropulslaser kan ha jämförbar eller högre effektivitet än standardlaser, även i frånvaro av en synlig brännskada, med minskade biverkningar. Denna laser kan vara lättare att leverera eftersom den appliceras på hela makulaområdet och därför kan vara mindre beroende av kirurgens färdigheter.

En tillräckligt kraftfull randomiserad studie som jämför standardlaser kontra DSML, såsom DIAMONDS, skulle gynna patienter genom att ge starka bevis för att ge råd om det ena eller det andra bör föredras. Detta är viktigt eftersom det är troligt att laser kommer att förbli ett alternativ för patienter med DMO under många år framöver. Eftersom DIAMONDS är en pragmatisk randomiserad studie som genomförs i en nationell hälsovårdsmiljö (NHS), kommer dess resultat sannolikt att vara av relevans och praktisk användning för NHS under en tid. Flera mått på synfunktion kommer att erhållas från DIAMONDS-försöket för att få ytterligare kunskap om effekterna av konventionell och DSML i näthinnan. Den kunskap som erhållits kan även vara tillämpbar på andra näthinnesjukdomar.

Forskningshypotes

Hypotesen är att DSML inte är sämre än standardlaser för behandling av patienter med DMO och en central delfältstjocklek på < 400 mikron.

Studiemål

DIAMONDS syftar till att fastställa den kliniska effektiviteten och kostnadseffektiviteten av DSML jämfört med standardlaser för behandling av personer med DMO och central retinal subfälttjocklek på < 400 mikron, för vilken laserbehandling för närvarande rekommenderas av NICE [2].

Huvudmål:

Det primära syftet med DIAMONDS är att avgöra om DSML är lika bra eller överlägsen standardlaser för att förbättra eller bevara synen 24 månader efter behandling hos patienter med DMO.

Sekundära mål:

De sekundära målen för DIAMONDS är att avgöra om DSML är lika bra eller överlägsen standardlaser när det gäller att förbättra eller bevara binokulär syn och synfält, minska / rensa DMO, tillåta behandlade patienter att uppnå körstandarder och förbättra deras hälsa och synrelaterade livskvalitet 24 månader efter behandlingen. Den relativa kostnadseffektiviteten för DSML jämfört med standardlaser kommer också att utvärderas, liksom biverkningar av dessa behandlingar, antal laserbehandlingar som krävs och användning av ytterligare behandlingar (andra än laser) för både DSML och standardlaser.

Patientrekrytering

DIAMONDS-försöket kräver att 266 deltagare rekryteras. Med hjälp av en elektronisk databas från ett typiskt brittiskt center som betjänar en befolkning på 600 000 bekräftade vi att 75 patienter med DMO på < 400 mikron utvärderades vid detta center på ett år. Utifrån detta uppskattar vi att de centra som deltar i DIAMONDS, som betjänar en total befolkning på mer än 6 000 000 personer, kommer att bedöma minst 900 personer med DMO < 400 mikron under rekryteringsperioden. Baserat på vår kliniska erfarenhet, förväntar vi oss att de flesta av dessa patienter kommer att vara berättigade att delta i DIAMONDS. Genom att konservativt uppskatta att 50 % av de berättigade patienterna kommer att identifieras i tid för behandling och att 70 % av de tillfrågade om de vill delta kommer att hålla med, bör forskargruppen kunna rekrytera de 266 personer som riktas till sig inom cirka 15 månader, med varje center rekryterar i genomsnitt 2 deltagare per månad.

Potentiella deltagare kommer att identifieras genom patientens elektroniska databaser vid vart och ett av de deltagande centren, genom remisser till sjukhusets ögontjänster eller när de är på kliniken. Om identifieras genom sökning i elektroniska databaser (t.ex. Medisoft, en elektronisk databas som rutinmässigt används i ögonkliniker) eller genom remissbrev till sjukhusets ögontjänster kan potentiella deltagare kontaktas för att delta i studien per telefon eller via ett inbjudningsbrev. När de kontaktas per telefon kommer de potentiella deltagarna att informeras om studien innan de kommer till sitt sjukhusbesök; om viljan att delta visas kommer en patientinformation att skickas till dem före det kliniska mötet. Sedan, vid deras kliniska möte och om de är välkomna att delta, erhålls informerat samtycke och patienten kommer att rekryteras i studien medan han är på kliniken. Om de kontaktas via brev kommer en inbjudan att delta i studien och ett patientinformationsblad att tillhandahållas den potentiella deltagaren innan deras kliniska möte. Sedan, som ovan, när patienten kommer till sitt kliniska möte, om den är villig att delta, kommer de att godkännas och registreras i studien. Under ovanstående omständigheter kommer potentiella deltagare att ha minst 24 timmar på sig att bestämma om de vill delta i studien eller inte.

Potentiella deltagare kan också identifieras när de är på kliniken. I det här fallet kommer information om studien att ges där och då, inklusive en patientinformation. Under dessa omständigheter kommer patienterna att tillfrågas om de vill ha tid att tänka på sitt deltagande i studien när information har lämnats till dem och när de har haft tid att ställa frågor om det. Det är tänkt att vissa patienter skulle vilja ha tid att tänka på sitt potentiella deltagande i studien, i vilket fall ett ytterligare besök kommer att organiseras för dem; om de vid detta ytterligare besök är villiga att delta, då kommer de att rekryteras. Det är också tänkt att vissa patienter kanske inte vill skjuta upp sin laserbehandling (dvs. ha 24 timmar på sig att tänka på det och sedan behöva ordna ett extra besök) men kanske vill delta i studien. Under dessa omständigheter kommer patienterna att få den tid de vill tänka på studien och, om de är villiga att rekryteras samma dag, efter informerat samtycke, kommer de att rekryteras till studien.

Pilot studie

En intern pilotstudie för att bedöma genomförbarheten kommer att genomföras. Detta kommer att pågå fram till månad 4 av rekryteringsperioden, då det förväntas ha rekryterat 50 patienter. Milstolpar för rekrytering kommer att vara följande. Om rekryteringsgraden uppnår 75-100 % rekrytering kommer vi att gå vidare med försöket; om vi uppnår 50-75 % rekrytering kommer vi att gå vidare med försöket efter granskning av screeningloggar och protokoll och efter att hinder för att uppnå adekvat rekrytering har åtgärdats; om vi rekryterar 25-50 % av det erforderliga antalet kommer försöket att fortskrida först efter att screeningloggar och protokollet har granskats och efter godkännande av NIHR HTA öppnas ytterligare webbplatser. Bör rekrytering vara

Randomisering - Behandlingsfördelning

När samtycke har erhållits från patienter som uppfyller behörighetskriterierna kommer de att rekryteras till studien.

Den dagen laserproceduren ska utföras kommer deltagarna att randomiseras 1:1 för att få DSML eller standardlaser med hjälp av ett automatiserat randomiseringssystem. Den lokala ögonläkaren kommer att vara den person som interagerar med det automatiserade randomiseringssystemet för att generera den slumpmässiga tilldelningssekvensen. Laserproceduren bör utföras inom 2 veckor efter baslinjebesöket. Om laserbehandlingen inte utförs samma dag som baslinjebesöket, bör behörighet bekräftas igen innan laserbehandlingen påbörjas.

En minimeringsalgoritm kommer att användas för att säkerställa en balanserad fördelning av patienter över de två behandlingsgrupperna för följande viktiga prognostiska faktorer: centrum, avstånd BCdVA vid presentation [≥ 69 ETDRS-bokstäver (Snellen ekvivalent med ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 ETDRS-bokstäver (Snellen-ekvivalent ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) tidigare användning av anti-VEGF-terapier i studieögat, tidigare användning av makulär laserbehandling i studieögat.

När en patient är redo att randomiseras bör platsen komma åt det automatiska randomiseringssystemet och fylla i all begärd information. Randomiseringstjänsten kommer att tilldela en unik prövningsidentifierare till varje patient och utfärda behandlingstilldelningen, vilket säkerställer att varje patients tilldelning förblir dold fram till den tidpunkt då den utfärdas. Randomiseringstjänsten kommer att bekräfta randomiseringsdetaljerna via e-post till webbplatsen och NICTU.

Den unika prövningsidentifieraren som tilldelades vid tidpunkten för randomiseringen kommer att användas under hela prövningen i syfte att identifiera patienten.

Maskering av behandlingstilldelning

Denna randomiserade studie är utformad för att vara en pragmatisk studie så att dess resultat skulle kunna tillämpas omedelbart i en NHS-miljö. Av denna anledning kommer ögonläkare som utför laserbehandlingar för DMO vid vart och ett av de deltagande centren också att leverera behandlingen för försöket. Även om ögonläkare som ger behandlingen av uppenbara skäl inte kommer att maskeras med avseende på den laser som används, kommer alla ansträngningar att göras för att säkerställa att deltagare och resultatbedömare (t.ex. optiker som mäter synfunktion, fotografer/tekniker/sköterskor som tar bilder från OCT och ögontekniker som får synfält) kommer att maskeras till den tilldelade behandlingen. Patienterna kommer inte att informeras före, under och efter laserbehandlingen om vilken laserteknik som användes för deras behandling.

På samma sätt kommer de utredare som erhåller resultatmått endast att ha tillgång till CRF-häftet (men inte till patienternas anteckningar) som inte kommer att innehålla någon information om vilken typ av laser patienten hade tilldelats eller mottagits.

Deltagarretention och uppföljning

Lokala studiegrupper, med stöd av varje lokal PI, kommer att säkerställa att deltagande i denna pragmatiska studie inte kommer att utgöra en börda för deltagarna och försäkrar att retention under studiens tvåårsperiod kommer att uppnås.

Patienterna kommer att följas, enligt rutinmässig standardvård, med 4 månaders intervall (baslinje och vid 4, 8, 12, 16, 20 och 24 månader) för totalt 7 besök.

För att säkerställa adekvat uppföljning av deltagarna kommer deltagarna att bli påminda via telefon, sms eller ringa veckan före studiebesöket. Detta kommer att utföras av antingen forskningssjuksköterskor eller av administrativ personal vid vart och ett av de deltagande centrumen.

Bedömning av säkerhet

Behandlingens säkerhet kommer att bedömas vid varje besök genom att notera eventuella komplikationer under eller efter laserbehandling, inklusive självrapporterade synrubbningar, > 10 bokstäver ETDRS synskärpa förlust och > 15 bokstäver ETDRS synskärpa förlust. Patienterna kommer att tillfrågas om nedsatt färgseende, förekomst av paracentrala skotom och/eller distorsion ("vågighet" av raka linjer). Även om allvarliga biverkningar (SAE) relaterade till studieprocedurerna sannolikt inte kommer att inträffa, kommer ett register att föras över alla SAE. NICTU kommer att ansvara för att informera sponsorn och forskningsetiska kommittén om eventuella SAEs alla studiewebbplatser om eventuella SAE. DMEC kommer att tillhandahålla information om alla SAEs rutinmässigt.

Provstorlek

Studien är driven för att påvisa non-inferiority av DSML med avseende på det primära resultatet (BCdVA i studieögat vid 24 månader). Studien kommer att ha tillräcklig statistisk kraft för att bestämma överlägsenhet hos en laser över den andra. Dessutom kommer studien också att ha tillräcklig statistisk kraft för att bestämma ekvivalensen av lasrarna.

Baserat på ett medelvärde (standardavvikelse(SD)) på 0,08 (0,23) log MAR för BCdVA-ändring från baslinjen för standardvårdslasern [3] och en tillåten maximal skillnad på 0,1 logMAR (5 ETDRS-bokstäver) mellan grupperna uppskattas att prövningen kommer att kräva 113 patienter per arm vid 90 % effekt och 0,05 signifikansnivå. Om man medger en möjlig bortfallsfrekvens på 15 %, vilket liknar den som observerats i andra randomiserade prövningar på diabetiskt makulaödem med utfall fastställda efter 24 månader [15, 16], kommer totalt 266 patienter att behövas för studien.

En tillåten maximal skillnad på 5 ETDRS-bokstäver mellan grupper valdes som non-inferiority-marginal eftersom en 5 ETDRS-bokstavsskillnad inte skulle anses vara kliniskt relevant eller meningsfull för patienter (2).

Den föreslagna provstorleken på 113 per grupp (vilket tillåter 15 % bortfall) kommer också att räcka för att upptäcka en medelskillnad mellan lasrar på 37,7 mikron i central retinal tjocklek (baserat på ett SD på 86,8 enligt [4] och 6,55 i NEI-VFQ baserat på ett SD på 15,1 enligt [17]

som är viktiga sekundära resultat i denna studie. Dessa skillnader i central retinal tjocklek och NEI-VFQ poäng är båda kliniskt relevanta skillnader [18, 19].