Srovnání standardního laseru s mikropulzním laserem pro léčbu diabetického makulárního edému. (DIAMONDS)

Pozadí

Laser je léčbou první volby u lidí s diabetickým makulárním edémem (DMO) od doby, kdy jeho příznivé účinky prokázala ETDRS v roce 1985 [1]. V nedávném hodnocení [2] doporučil The National Institute of Health and Care Excellence (NICE) další používání standardního prahového laseru k léčbě lidí s DMO a tloušťkou centrální sítnice < 400 mikronů, protože laserová léčba je klinicky účinná a nákladově efektivní. v této skupině pacientů. Konvenční laserová léčba však může mít vedlejší účinky včetně paracentrálních skotomů (oblasti kolem centrálního vidění, ve kterých pacienti nevidí; ty mohou ovlivnit schopnost číst a řídit), zvětšování laserové jizvy v průběhu času s potenciální ztrátou zraku, snížení barvy vidění a epiretinální membrána/subretinální fibróza. Pokud by byl konvenční laser náhodně aplikován do středu sítnice, došlo by k hluboké ztrátě zraku.

Malé série případů a malé randomizované studie naznačovaly, že DSML má srovnatelnou nebo lepší účinnost, ale může mít méně vedlejších účinků než konvenční laser. Lavinsky a spolupracovníci [3] tedy ve studii, kde byli účastníci randomizováni tak, aby dostávali standardní prahový laser (n=42), DSML s normální hustotou (n=39) nebo DSML s vysokou hustotou (n=42), prokázali převahu druhého s pokud jde o zlepšení zrakové ostrosti a zmenšení tloušťky sítnice po 12 měsících sledování [3]. V randomizované studii s 50 pacienty s DMO Vujosevic a kolegové [4] nezjistili žádné rozdíly ve zrakové ostrosti nebo tloušťce centrální sítnice mezi standardním prahovým laserem a DSML, ale statisticky významné zvýšení sítnicové senzitivity, měřené pomocí mikroperimetrie, bylo dosaženo po DSML bez laserových jizev na sítnici, jak bylo prokázáno vyšetřením očního pozadí a autofluorescenčními snímky po 12 měsících sledování [4]. Podobně randomizované studie Kumara a spolupracovníků [5], Figueira a spolupracovníků [6] a Laursena a spolupracovníků [7] zahrnovaly 20, 53 a 16 pacientů v uvedeném pořadí a dobu sledování 18 týdnů, 12 měsíců a 5 měsíců v tomto pořadí. nezjistili žádné rozdíly ve zrakové ostrosti a centrální tloušťce sítnice mezi konvenčním prahovým laserem a diodovým podprahovým laserem. Nedávno publikovaný přehled [8] dospěl k závěru, že dostupné údaje naznačují podobnou nebo vyšší účinnost DSML (ve srovnání se standardním prahovým laserem) s menším nebo žádným poškozením sítnice. Je možné, že DSML může umožnit standardnější poskytování léčby všem pacientům vzhledem k tomu, že se aplikuje na celou makulární oblast souvislým způsobem, spíše než na zóny, které ošetřující oftalmolog může vnímat jako zesílené nebo na oblasti s podezřením na únik. nebo extrafoveální ischémie na základě fluoresceinové angiografie, která snižuje/minimalizuje možnou variabilitu získaných výsledků.

Ačkoli publikované údaje naznačují, že DSML může být lepší než konvenční prahový laser, současné poznatky jsou založeny na výsledcích randomizovaných studií s malým počtem pacientů sledovaných po dobu ne déle než 12 měsíců. Kromě toho nebyly v těchto předchozích studiích hodnoceny důležité výsledky, jako je nákladová efektivita léčby, účinky laseru na zorné pole a výsledky uváděné pacienty. K podpoře tvorby politik a investičních rozhodnutí jsou zapotřebí silnější důkazy.

Odůvodnění studie

Diabetický makulární edém (DMO) je nejčastější příčinou nevratné slepoty u lidí s diabetes mellitus a diabetickou retinopatií (DR). Odhaduje se, že jen v Anglii byla prevalence DMO v jednom nebo obou očích 166 325 nebo 7 % všech lidí s diabetem, z nichž 40 % mělo určité snížení zrakové ostrosti [9]. DMO představuje nahromadění tekutiny v makule, oblasti zodpovědné za centrální detailní vidění. Jak se tekutina hromadí, dochází ke ztrátě zraku. NICE [2] doporučil použití standardního prahového laseru k léčbě lidí s DMO a tloušťkou sítnice < 400 mikronů, měřeno pomocí zobrazovací techniky zvané optická koherentní tomografie (OCT), protože dominoval ve srovnání s anti-VEGF (ranibizumab nebo aflibercept) léčba. Randomizované studie prokázaly účinnost laseru při prevenci ztráty zraku u lidí s DMO. ETDRS zjistila 50% snížení ztráty zraku 3 roky po laseru a nedávné randomizované studie ukázaly, že až 35 % pacientů po laseru zaznamená zlepšení zraku alespoň o 10 písmen ETDRS. Navíc přibližně 50 % lidí podstupujících léčbu anti-VEGF stále vyžaduje makulární laser během prvních dvou let léčby.

Laser tak zůstává efektivní možností pro lidi s DR a DMO. Vedlejší účinky laseru však zahrnují paracentrální skotomy, které mohou ovlivnit schopnost provádět úkoly vyžadující přesné vidění na blízko, jako je čtení a schopnost řídit; zvětšení laserové jizvy v průběhu času s potenciálně spojenou ztrátou zraku; snížené barevné vidění; tvorba epiretinální membrány a subretinální fibrózy, mimo jiné. Pokud by byl laser náhodně aplikován do středu makuly, došlo by k výrazné centrální ztrátě zraku.

Standardní prahový laser se provádí pomocí laseru s kontinuální vlnou, který vytváří viditelné popálení ("šedá" značka) na sítnici. Buňky sítnice v místě popálení jsou usmrceny. Energie laseru je absorbována jednou z vrstev sítnice, retinálním pigmentovým epitelem (RPE), a přeměněna na teplo. Ačkoli mechanismy působení konvenčního prahového laseru nejsou zcela pochopeny, má se za to, že působí působením na ještě životaschopné RPE buňky v okolí místa laserové skvrny. Jak se teplo šíří vedením, může se také objevit škodlivý účinek ve vrstvách sítnice překrývajících RPE, včetně fotoreceptorů (vizuálních buněk). Standardní laser vyžaduje značné odborné znalosti lékaře, aby bylo možné identifikovat oblasti, na které by měl být laser zaměřen. Postižené oblasti vyžadující laser lze určit biomikroskopií se štěrbinovou lampou za použití kontaktní čočky s pomocí optické koherentní tomografie a/nebo fluoresceinové angiografie.

Nedávno byl představen DSML. V DSML je místo kontinuální emise vln aplikována řada opakujících se krátkých laserových pulzů („mikropuls“), z nichž každý je oddělen dlouhou dobou vypnutí, což snižuje zvýšenou teplotu v tkáni, která následuje po konvenčním laseru. Tímto způsobem je dosaženo subletálního účinku na RPE se zachováním překrývající neurosenzorické sítnice a zrakových buněk. Malé série případů a randomizované studie zahrnující relativně malý počet pacientů ukázaly, že podprahový tkáň šetřící mikropulzní laser může mít srovnatelnou nebo vyšší účinnost než standardní laser, a to i při absenci viditelného popálení, se sníženými vedlejšími účinky. Tento laser může být snadněji aplikovatelný, protože se aplikuje na celou makulární oblast, a proto může být méně závislý na dovednostech chirurga.

Adekvátně výkonná randomizovaná studie srovnávající standardní laser versus DSML, jako je DIAMONDS, by pacientům prospěla tím, že by poskytla silné důkazy, které by mohly poradit, zda by měl být preferován jeden nebo druhý. To je důležité, protože je pravděpodobné, že laser zůstane pro pacienty s DMO možností ještě mnoho let. Kromě toho, protože DIAMONDS je pragmatická randomizovaná studie prováděná v prostředí Národní zdravotnické služby (NHS), její zjištění budou pravděpodobně mít pro NHS po nějakou dobu význam a praktické využití. Ze studie DIAMONDS bude získáno několik měření zrakové funkce, aby se získaly další poznatky o účincích konvenčního a DSML na sítnici. Získané poznatky mohou být také použitelné u jiných poruch sítnice.

Výzkumná hypotéza

Hypotézou je, že DSML není horší než standardní laser pro léčbu pacientů s DMO a tloušťkou centrálního dílčího pole < 400 mikronů.

Cíl studie

DIAMONDS si klade za cíl zjistit klinickou účinnost a nákladovou efektivitu DSML ve srovnání se standardním laserem pro léčbu lidí s DMO a tloušťkou centrálního retinálního subpole < 400 mikronů, pro které je laserová léčba v současné době doporučována NICE [2].

Primární cíl:

Primárním cílem DIAMONDS je určit, zda je DSML stejně dobrý nebo lepší než standardní laser ve zlepšení nebo zachování zraku po 24 měsících po léčbě u pacientů s DMO.

Sekundární cíle:

Sekundárními cíli DIAMONDS je určit, zda je DSML stejně dobrý nebo lepší než standardní laser ve zlepšení nebo zachování binokulárního vidění a zorného pole, snížení/vyčištění DMO, umožní léčeným pacientům dosáhnout řidičských standardů a zlepší jejich zdraví a kvalitu života související se zrakem. 24 měsíců po léčbě. Bude také hodnocena relativní nákladová efektivita DSML ve srovnání se standardním laserem, stejně jako vedlejší účinky těchto ošetření, počet požadovaných laserových ošetření a použití dalších ošetření (jiných než laser) jak pro DSML, tak pro standardní laser.

Nábor pacientů

Test DIAMONDS vyžaduje nábor 266 účastníků. Pomocí elektronické databáze z typického britského centra obsluhujícího 600 000 obyvatel jsme potvrdili, že v tomto centru bylo během jednoho roku hodnoceno 75 pacientů s DMO < 400 mikronů. Na základě toho odhadujeme, že centra účastnící se DIAMONDS, která obsluhují celkovou populaci více než 6 000 000 lidí, během náborového období posoudí minimálně 900 lidí s DMO < 400 mikronů. Na základě našich klinických zkušeností předpokládáme, že většina těchto pacientů bude způsobilá k účasti na DIAMANTY. Při konzervativním odhadu, že 50 % způsobilých pacientů bude identifikováno včas pro léčbu a že 70 % dotázaných, zda se chtějí zúčastnit, bude souhlasit, by výzkumná skupina měla být schopna najmout cílových 266 jedinců přibližně za 15 měsíců, přičemž každé centrum přijímá průměrně 2 účastníky měsíčně.

Potenciální účastníci budou identifikováni prostřednictvím elektronických databází pacientů v každém ze zúčastněných center, prostřednictvím doporučení na oční služby nemocnice nebo během pobytu na klinice. Pokud je identifikován pomocí vyhledávání v elektronických databázích (např. Medisoft, elektronická databáze běžně používaná na očních klinikách) nebo prostřednictvím doporučujících dopisů nemocničním očním službám mohou být potenciální účastníci osloveni k účasti ve studii telefonicky nebo prostřednictvím zvacího dopisu. Po telefonickém kontaktu budou potenciální účastníci informováni o studii dříve, než přijdou na schůzku v nemocnici; pokud se prokáže ochota zúčastnit se, bude jim před klinickým jmenováním zaslán informační leták pro pacienty. Poté, při jejich klinické schůzce a pokud bude souhlasit s účastí, bude získán informovaný souhlas a pacient bude zařazen do studie na klinice. Pokud budou osloveni dopisem, bude potenciálnímu účastníkovi před jejich klinickým jmenováním poskytnut dopis s pozváním k účasti ve studii a informační leták pro pacienta. Poté, jak je uvedeno výše, když se pacient dostaví na klinickou schůzku, bude-li ochoten se zúčastnit, dostane souhlas a bude zařazen do studie. Za výše uvedených okolností budou mít potenciální účastníci minimálně 24 hodin na to, aby se rozhodli, zda se chtějí studie zúčastnit či nikoli.

Potenciální účastníci mohou být také identifikováni během pobytu na klinice. V tomto případě budou informace o studii uvedeny tam a poté, včetně příbalové informace pro pacienta. Za těchto okolností budou pacienti dotázáni, zda si přejí mít čas na rozmyšlenou nad svou účastí ve studii, jakmile jim byly poskytnuty informace a jakmile budou mít čas se na ně zeptat. Předpokládá se, že někteří pacienti by rádi měli čas promyslet si svou potenciální účast ve studii, v takovém případě pro ně bude zorganizována další návštěva; pokud jsou ochotni se této další návštěvy zúčastnit, budou přijati. Předpokládá se také, že někteří pacienti si možná nebudou přát odkládat laserovou léčbu (tj. mít 24 hodin na rozmyšlenou a pak si musí domluvit další návštěvu), ale může se chtít zúčastnit studie. Za těchto okolností dostanou pacienti čas, který si přejí, aby si studii promysleli, a pokud budou chtít být přijati ve stejný den, po informovaném souhlasu, budou zařazeni do studie.

Pilotní studie

Bude provedena interní pilotní studie k posouzení proveditelnosti. To bude probíhat do 4. měsíce období náboru, do té doby se očekává nábor 50 pacientů. Milníky proveditelnosti náboru budou následující. Pokud míra náboru dosáhne 75–100 % náboru, budeme pokračovat ve zkoušce; pokud dosáhneme 50-75% náboru, budeme pokračovat ve zkoušce po přezkoumání záznamů o screeningu a protokolu a poté, co budou vyřešeny překážky pro dosažení adekvátního náboru; pokud nabereme 25–50 % z požadovaného počtu, pokus bude pokračovat až poté, co budou zkontrolovány protokoly o screeningu a protokol a po schválení NIHR HTA budou otevřena další místa. Měl by být nábor

Randomizace - alokace léčby

Jakmile byl získán souhlas od pacientů splňujících kritéria způsobilosti, budou zařazeni do studie.

V den, kdy bude laserová procedura provedena, budou účastníci randomizováni v poměru 1:1, aby dostali DSML nebo standardní laser pomocí automatizovaného randomizačního systému. Místní oftalmolog bude osobou, která bude interagovat s automatizovaným systémem randomizace za účelem generování sekvence náhodného přidělování. Laserový zákrok by měl být proveden do 2 týdnů od základní návštěvy. Pokud se laserové ošetření neprovádí ve stejný den jako základní návštěva, měla by být způsobilost před zahájením laserového ošetření znovu potvrzena.

Minimalizační algoritmus bude použit k zajištění vyváženého rozdělení pacientů mezi dvě léčebné skupiny pro následující důležité prognostické faktory: střed, vzdálenost BCdVA při prezentaci [≥ 69 písmen ETDRS (Snellenův ekvivalent ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 písmen ETDRS (Snellenův ekvivalent ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) předchozí použití anti-VEGF terapií ve studovaném oku, předchozí použití makulárního laseru ve studovaném oku.

Když je pacient připraven k randomizaci, pracoviště by mělo vstoupit do systému automatizovaného randomizace a vyplnit všechny požadované informace. Služba randomizace přidělí každému pacientovi jedinečný identifikátor studie a vydá přidělení léčby, čímž zajistí, že přidělení každého pacienta zůstane skryto až do doby, kdy bude přiděleno. Služba randomizace potvrdí podrobnosti o randomizaci e-mailem na stránku a NICTU.

Jedinečný identifikátor studie přidělený v době randomizace bude v průběhu studie používán pro účely identifikace pacienta.

Maskování alokace léčby

Tato randomizovaná studie je navržena jako pragmatická studie, takže její výsledky by byly okamžitě použitelné v prostředí NHS. Z tohoto důvodu oftalmologové provádějící laserovou léčbu DMO v každém ze zúčastněných center budou také poskytovat léčbu pro zkoušku. Ačkoli ze zřejmých důvodů nebudou oftalmologové provádějící léčbu maskováni s ohledem na použitý laser, vynaložíme veškeré úsilí, aby účastníci a hodnotitelé výsledků (např. optometristi měřící zrakové funkce, fotografové/technici/sestry získávající OCT snímky a oční technici získávající zorná pole) budou maskováni na přidělenou léčbu. Pacienti nebudou před, během a po laserovém ošetření informováni o tom, jaká technologie laseru byla k jejich ošetření použita.

Podobně budou mít vyšetřovatelé, kteří získají výsledky měření, přístup pouze k brožuře CRF (nikoli však k poznámkám pacientů), která nebude obsahovat žádné informace o typu laseru, který byl pacientovi přidělen nebo přijat.

Udržení a sledování účastníků

Místní studijní skupiny podporované každým místním výzkumným pracovníkem zajistí, že účast v této pragmatické studii nebude pro účastníky představovat zátěž, a zajistí, že bude dosaženo udržení během 2letého období studie.

Pacienti budou sledováni v rámci běžné standardní klinické péče ve 4měsíčních intervalech (výchozí stav a ve 4., 8., 12., 16., 20. a 24. měsíci) celkem 7 návštěv.

Aby bylo zajištěno adekvátní sledování účastníků, budou účastníci týden před studijní návštěvou upozorněni telefonicky, textovou zprávou nebo zavoláním. To budou provádět buď výzkumné sestry, nebo administrativní pracovníci v každém ze zúčastněných center.

Posouzení bezpečnosti

Bezpečnost léčby bude hodnocena při každé návštěvě tak, že se zaznamenají jakékoli komplikace během laserové léčby nebo po ní, včetně poruch zraku hlášených pacientem, ztráta zrakové ostrosti podle ETDRS skóre > 10 písmen a ztráta zrakové ostrosti podle skóre ETDRS > 15 písmen. Pacienti budou dotázáni na snížené barevné vidění, přítomnost paracentrálních skotomů a/nebo distorzi ("vlnitost" rovných čar). Přestože výskyt závažných nežádoucích příhod (SAE) souvisejících s postupy studie je nepravděpodobný, bude o všech závažných nežádoucích příhodách veden záznam. NICTU bude odpovědné za informování sponzora a Etického výboru pro výzkum o jakýchkoli SAE na všech studijních místech o jakýchkoli SAE. DMEC bude pravidelně poskytovat informace o všech SAE.

Velikost vzorku

Cílem studie je prokázat non-inferioritu DSML s ohledem na primární výsledek (BCdVA v oku studie ve 24. měsíci). Studie bude mít dostatečnou statistickou sílu k určení převahy jednoho laseru nad druhým. Kromě toho bude mít studie také dostatečnou statistickou sílu pro stanovení ekvivalence laserů.

Na základě průměru (směrodatná odchylka (SD)) 0,08 (0,23) log MAR pro změnu BCdVA od výchozí hodnoty pro laser standardní péče [3] a povoleného maximálního rozdílu 0,1 logMAR (5 písmen ETDRS) mezi skupinami se odhaduje, že studie bude vyžadovat 113 pacientů na rameno při 90% výkonu a 0,05 hladině významnosti. S přihlédnutím k možné 15% míře předčasného ukončení léčby, která je podobná té, která byla pozorována v jiných randomizovaných studiích s diabetickým makulárním edémem s výsledky stanovenými po 24 měsících [15, 16], bude pro studii zapotřebí celkem 266 pacientů.

Povolený maximální rozdíl 5 písmen ETDRS mezi skupinami byl zvolen jako okraj non-inferiority, protože rozdíl 5 písmen ETDRS by nebyl pro pacienty považován za klinicky relevantní nebo smysluplný (2).

Navrhovaná velikost vzorku 113 na skupinu (což umožňuje 15% vyřazení) bude dostatečná také k detekci středního rozdílu mezi lasery 37,7 mikronů v centrální tloušťce sítnice (na základě SD 86,8 podle [4] a 6,55 v NEI-VFQ na základě SD 15,1 podle [17]

což jsou důležité sekundární výsledky této studie. Tyto rozdíly v tloušťce centrální sítnice a skóre NEI-VFQ jsou oba klinicky relevantní rozdíly [18, 19].