당뇨병성 황반부종 치료를 위한 표준 레이저와 마이크로펄스 레이저의 비교 (DIAMONDS)

배경

레이저는 1985년 ETDRS에 의해 유익한 효과가 입증된 이후로 당뇨병성 황반 부종(DMO) 환자에게 선택되는 치료법이었습니다[1]. 최근 평가[2]에서 NICE(National Institute of Health and Care Excellence)는 레이저 치료가 임상적으로 효과적이고 비용 효율적이기 때문에 DMO 및 중앙 망막 두께가 400미크론 미만인 사람을 치료하기 위해 표준 역치 레이저를 계속 사용할 것을 권장했습니다. 이 환자군에서. 그러나 기존의 레이저 치료는 중심 주위 암점(환자가 볼 수 없는 중앙 시야 주변 영역으로, 읽기 및 운전 능력에 영향을 줄 수 있음), 시간이 지남에 따라 잠재적인 시력 손실과 함께 레이저 흉터 확대, 색상 감소 등의 부작용이 있을 수 있습니다. 시력 및 망막전막/망막하 섬유증. 기존의 레이저를 실수로 망막 중앙에 가하면 심각한 시력 손실이 뒤따를 것입니다.

소규모 사례 시리즈 및 소규모 무작위 시험은 DSML이 유사하거나 우수한 효능을 나타내지만 기존 레이저보다 부작용이 적을 수 있음을 시사했습니다. 따라서 Lavinsky와 협력자[3]는 참가자가 표준 역치 레이저(n=42), 정상 밀도 DSML(n=39) 또는 고밀도 DSML(n=42)을 받도록 무작위로 배정된 시험에서 후자의 우월성을 보여주었습니다. 12개월 추적 관찰에서 시력 개선 및 망막 두께 감소와 관련하여 [3]. 50명의 DMO 환자를 대상으로 한 무작위 시험에서 Vujosevic과 동료[4]는 표준 역치 레이저와 DSML 사이의 시력 또는 중심 망막 두께 측면에서 차이가 없음을 발견했지만, 다음과 같이 미세시야법으로 측정한 바와 같이 통계적으로 유의미한 증가된 망막 민감도가 달성되었습니다. 망막에 레이저 흉터가 없는 DSML은 12개월 추적 조사에서 안저 검사 및 자가형광 이미지로 밝혀졌습니다[4]. 마찬가지로 Kumar와 동료[5], Figueira와 동료[6], Laursen과 동료[7]의 무작위 시험에는 각각 20명, 53명, 16명의 환자가 포함되었고 추적 기간은 각각 18주, 12개월 및 5개월이었습니다. , 기존의 역치 레이저와 다이오드 역치 이하 레이저 사이의 시력과 중앙 망막 두께의 차이를 발견하지 못했습니다. 최근에 발표된 리뷰[8]는 사용 가능한 데이터가 망막 손상이 적거나 없는 DSML(표준 역치 레이저와 비교할 때)의 유사하거나 우수한 효능을 시사한다고 결론지었습니다. DSML은 안과의사가 두꺼워진 것으로 인식할 수 있는 영역이나 누출이 의심되는 영역이 아니라 융합 방식으로 전체 황반 영역에 적용되는 경우 DSML이 모든 환자에게 보다 표준적인 치료 전달을 허용할 수 있습니다. 또는 플루오레세인 혈관 조영술을 기반으로 한 중심와외 허혈로 얻은 결과의 가변성을 줄이거나 최소화합니다.

발표된 데이터에 따르면 DSML이 기존 역치 레이저보다 우수할 수 있지만 현재 지식은 소수의 환자를 대상으로 12개월 이상 추적한 무작위 시험 결과를 기반으로 합니다. 또한, 치료의 비용 효율성, 시야에 대한 레이저의 효과 및 환자 보고 결과와 같은 중요한 결과는 이러한 이전 연구에서 평가되지 않았습니다. 정책 결정 및 투자 결정을 지원하려면 더 강력한 증거가 필요합니다.

연구의 근거

당뇨병성 황반 부종(DMO)은 당뇨병 및 당뇨병성 망막병증(DR)이 있는 사람들 사이에서 돌이킬 수 없는 실명의 가장 흔한 원인입니다. 영국에서만 한쪽 또는 양쪽 눈의 DMO 유병률은 전체 당뇨병 환자의 7%인 166,325명으로 추정되었으며, 이 중 40%는 약간의 시력 저하가 있었습니다[9]. DMO는 중앙 세부 시력을 담당하는 영역인 황반에 체액이 축적되었음을 나타냅니다. 체액이 축적되면 시력 상실이 뒤따릅니다. NICE[2]는 OCT(optical coherence tomography)라는 이미징 기술을 사용하여 측정한 DMO 및 망막 두께가 400미크론 미만인 사람을 치료하기 위해 표준 역치 레이저의 사용을 권장했습니다. 또는 애플리버셉트) 치료. 무작위 시험은 DMO 환자의 시력 손실을 예방하기 위한 레이저의 효능을 입증했습니다. ETDRS는 레이저 후 3년 후 시력 손실이 50% 감소한 것을 발견했으며 최근 무작위 시험에서 환자의 35%가 레이저 후 최소 10개의 ETDRS 문자 시력 개선을 경험한 것으로 나타났습니다. 또한, 항-VEGF 치료를 받는 사람들의 약 50%는 치료 첫 2년 이내에 여전히 황반 레이저를 필요로 합니다.

따라서 레이저는 DR 및 DMO 환자에게 여전히 효과적인 옵션입니다. 그러나 레이저의 부작용으로는 중심주위 암점(paracentral scotomas)이 있으며 이는 독서와 같은 정확한 근거리 시력이 필요한 작업을 수행하는 능력과 운전 능력에 영향을 줄 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 잠재적으로 관련된 시각적 손실과 함께 레이저 흉터의 확대; 색각 감소; 망막전막 및 망막하 섬유증 형성 등이 있습니다. 실수로 황반 중앙에 레이저를 조사하면 현저한 중앙 시력 상실이 발생합니다.

표준 역치 레이저는 망막에 눈에 보이는 화상("회색" 표시)을 생성하는 연속파 레이저를 사용하여 수행됩니다. 화상 부위의 망막 세포가 죽습니다. 레이저 에너지는 망막의 한 층인 망막 색소 상피(RPE)에 흡수되어 열로 변환됩니다. 기존의 역치 레이저의 작용 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 레이저 스폿 주변의 여전히 생존 가능한 RPE 세포에 작용하여 효과가 있는 것으로 여겨집니다. 전도에 의해 열이 확산됨에 따라 광수용기(시각 세포)를 포함하여 RPE 위에 있는 망막층에 손상 효과가 발생할 수도 있습니다. 표준 레이저는 레이저를 조준해야 하는 관련 영역을 식별하기 위해 임상의가 상당한 전문 지식을 필요로 합니다. 레이저가 필요한 영향 부위는 광간섭 단층촬영 및/또는 형광 혈관조영술의 도움을 받아 콘택트 렌즈를 사용하는 세극등 생체현미경으로 확인할 수 있습니다.

최근에 DSML이 도입되었습니다. DSML에서는 연속파 방출 대신 일련의 반복적인 짧은 레이저 펄스가 적용됩니다("마이크로펄스"). 이러한 방식으로, RPE에 대한 준치사 효과는 위에 있는 신경감각 망막 및 시각 세포의 보존으로 달성됩니다. 상대적으로 적은 수의 환자를 포함하는 소규모 사례 시리즈 및 무작위 시험에서 문턱치 이하의 조직 보존 마이크로펄스 레이저가 눈에 보이는 화상이 없는 경우에도 부작용이 감소하면서 표준 레이저와 비슷하거나 더 높은 효능을 나타낼 수 있음을 보여주었습니다. 이 레이저는 전체 황반 부위에 적용되기 때문에 전달하기가 더 쉬울 수 있으므로 외과의의 기술에 덜 의존할 수 있습니다.

표준 레이저와 DIAMONDS와 같은 DSML을 비교하는 적절하게 전원이 공급된 무작위 시험은 둘 중 하나를 선호해야 하는지 여부를 조언하는 강력한 증거를 제공함으로써 환자에게 도움이 될 것입니다. 이는 레이저가 앞으로 수년 동안 DMO 환자에게 선택 사항으로 남을 가능성이 높기 때문에 중요합니다. 또한 DIAMONDS는 NHS(National Health Service) 환경에서 수행되는 실용적인 무작위 시험이기 때문에 그 결과는 한동안 NHS에 관련성이 있고 실용적으로 사용될 가능성이 높습니다. 망막에서 기존 및 DSML의 효과에 대한 추가 지식을 얻기 위해 DIAMONDS 시험에서 시각 기능에 대한 몇 가지 측정을 얻을 것입니다. 얻은 지식은 다른 망막 장애에도 적용될 수 있습니다.

연구 가설

가설은 DSML이 DMO 및 < 400 미크론의 중앙 서브필드 두께를 가진 환자의 치료를 위한 표준 레이저보다 열등하지 않다는 것입니다.

학습 목표

DIAMONDS는 현재 NICE에서 레이저 치료를 권장하는 DMO 및 중앙 망막하부시야두께가 < 400미크론인 사람들의 치료를 위한 표준 레이저와 비교하여 DSML의 임상적 효과 및 비용 효율성을 결정하는 것을 목표로 합니다[2].

주요 목표:

DIAMONDS의 주요 목표는 DMO 환자의 치료 후 24개월에 DSML이 표준 레이저보다 시력을 개선하거나 보존하는지 여부를 결정하는 것입니다.

보조 목표:

DIAMONDS의 2차 목적은 DSML이 양안시와 시야를 개선하거나 보존하고, DMO를 감소/제거하고, 치료받은 환자가 운전 기준을 달성하고 건강과 시각적 관련 삶의 질을 향상시키는 데 있어서 표준 레이저보다 우수하거나 우수한지 여부를 결정하는 것입니다. 치료 후 24개월째. 표준 레이저와 비교할 때 DSML의 상대적인 비용 효율성뿐만 아니라 이러한 치료의 부작용, 필요한 레이저 치료의 수 및 DSML과 표준 레이저 모두에 대한 추가 치료(레이저 이외)의 사용도 평가됩니다.

환자 모집

DIAMONDS 시험에는 266명의 참가자가 모집되어야 합니다. 600,000명의 인구에 서비스를 제공하는 전형적인 영국 센터의 전자 데이터베이스를 사용하여 우리는 400미크론 미만의 DMO를 가진 75명의 환자가 1년 동안 이 센터에서 평가되었음을 확인했습니다. 이를 바탕으로 6,000,000명 이상의 전체 인구에 서비스를 제공하는 DIAMONDS에 참여하는 센터는 모집 기간 동안 DMO가 400미크론 미만인 최소 900명을 평가할 것으로 추정합니다. 임상 경험을 바탕으로 이러한 환자 대부분이 DIAMONDS에 참여할 자격이 있을 것으로 예상합니다. 적격 환자의 50%가 적시에 치료를 받을 수 있고 참여를 원하는지 묻는 질문의 70%가 동의할 것이라고 보수적으로 추정하면, 연구 그룹은 약 15개월 내에 대상 266명의 개인을 모집할 수 있어야 합니다. 각 센터는 월 평균 2명의 참가자를 모집합니다.

잠재적인 참가자는 각 참여 센터의 환자 전자 데이터베이스를 통해, 병원 안과 서비스로의 의뢰를 통해 또는 클리닉에 있는 동안 식별됩니다. 전자 데이터베이스(예: Medisoft, 안과 클리닉에서 일상적으로 사용되는 전자 데이터베이스) 또는 병원 안과 서비스에 대한 추천서를 통해 잠재적 참가자에게 전화 또는 초대장을 통해 연구에 참여하도록 접근할 수 있습니다. 전화로 접근하면 잠재적 참가자는 병원 약속에 오기 전에 연구에 대한 정보를 받게 됩니다. 참여 의향이 입증되면 임상 예약 전에 환자 정보 전단지가 발송됩니다. 그런 다음 임상 예약 시 참여에 동의하는 경우 정보에 입각한 동의를 얻고 임상에 있는 동안 연구에 환자를 모집합니다. 편지로 접근하는 경우 임상 예약 전에 잠재적 참가자에게 연구 참여 초대 편지와 환자 정보 전단지가 제공됩니다. 그런 다음 위와 같이 환자가 임상 약속에 올 때 참여 의사가 있으면 동의하고 연구에 등록합니다. 위의 상황에서 잠재적 참가자는 최소 24시간 이내에 연구 참여 여부를 결정할 수 있습니다.

잠재적 참가자는 클리닉에 있는 동안에도 식별될 수 있습니다. 이 경우 환자 정보 전단지를 포함하여 연구에 대한 정보가 제공됩니다. 이러한 상황에서 환자에게 정보가 제공되고 이에 대해 질문할 시간이 생긴 후 연구 참여에 대해 생각할 시간을 갖고 싶은지 여부를 환자에게 묻습니다. 일부 환자는 연구에 대한 잠재적인 참여에 대해 생각할 시간을 갖기를 원할 것으로 예상되며, 이 경우 추가 방문이 계획될 것입니다. 이 추가 방문에서 참여할 의향이 있으면 모집됩니다. 일부 환자는 레이저 치료를 연기하기를 원하지 않을 수도 있습니다(즉, 그것에 대해 생각할 시간이 24시간 있고 추가 방문을 예약해야 함) 그러나 연구에 참여하기를 원할 수 있습니다. 이러한 상황에서 환자는 연구에 대해 생각할 시간을 갖게 되며, 같은 날 모집할 의향이 있는 경우 정보에 입각한 동의에 따라 임상시험에 모집됩니다.

파일럿 연구

타당성을 평가하기 위한 내부 파일럿 연구가 수행될 것입니다. 모집 기간 4개월까지 진행되며, 이때까지 50명의 환자를 모집할 것으로 예상된다. 채용 타당성 이정표는 다음과 같습니다. 모집률이 75-100% 모집을 달성하면 시험을 진행할 것입니다. 50-75% 모집을 달성하면 스크리닝 로그 및 프로토콜을 검토하고 적절한 모집 달성에 대한 장벽이 해결된 후 시험을 진행할 것입니다. 필요한 인원의 25~50%를 모집하면 스크리닝 로그와 프로토콜 검토 후 임상시험이 진행되며 NIHR HTA의 승인 후 추가 사이트가 개설됩니다. 채용이 되어야 하는가

무작위화 - 치료 할당

적격성 기준을 충족하는 환자로부터 동의를 얻으면 연구에 모집됩니다.

레이저 시술을 받는 날 참가자는 자동 무작위 배정 시스템을 사용하여 DSML 또는 표준 레이저를 받기 위해 1:1로 무작위 배정됩니다. 지역 안과 의사는 무작위 할당 순서를 생성하기 위해 자동 무작위화 시스템과 상호작용하는 사람이 될 것입니다. 레이저 시술은 기준선 방문 후 2주 이내에 시행해야 합니다. 레이저 치료가 베이스라인 방문과 같은 날 수행되지 않는 경우, 레이저 치료를 받기 전에 자격 여부를 다시 확인해야 합니다.

최소화 알고리즘은 다음과 같은 중요한 예후 인자에 대해 두 치료 그룹에 걸쳐 환자의 균형 잡힌 할당을 보장하기 위해 사용될 것입니다: 센터, 제시 시 거리 BCdVA[≥ 69 ETDRS 문자(≥ 20/40에 해당하는 Snellen; logMAR ≥ 0.3); 24-68 ETDRS 문자(Snellen 등가 ≤20/50; logMAR 0.4-1.2) 연구 눈에서 항-VEGF 요법의 이전 사용, 연구 눈에서 황반 레이저 치료의 이전 사용.

환자가 무작위 배정될 준비가 되면 기관은 자동 무작위 배정 시스템에 액세스하여 요청된 모든 정보를 완료해야 합니다. 무작위화 서비스는 각 환자에게 고유한 시험 식별자를 할당하고 치료 할당을 발행하여 각 환자의 할당이 발행될 때까지 숨겨진 상태로 유지되도록 합니다. 무작위화 서비스는 사이트와 NICTU에 이메일을 보내 무작위화 세부 정보를 확인합니다.

무작위 배정 시 할당된 고유한 시험 식별자는 환자 식별을 위해 시험 전반에 걸쳐 사용됩니다.

치료 할당의 마스킹

이 무작위 시험은 NHS 설정에서 결과를 즉시 적용할 수 있도록 실용적인 시험으로 설계되었습니다. 이 때문에 각 참여 센터에서 DMO 레이저 치료를 받는 안과의사들이 임상시험을 위한 치료도 전달한다. 명백한 이유로 치료를 제공하는 안과의사는 사용된 레이저와 관련하여 가려지지 않지만 참가자와 결과 평가자(예: 시각 기능을 측정하는 검안사, OCT 이미지를 획득하는 사진사/기사/간호사 및 시야를 획득하는 안과 기술자)는 할당된 치료에 가려집니다. 환자는 치료에 어떤 레이저 기술이 사용되었는지 레이저 치료 전, 치료 중, 치료 후에 알 수 없습니다.

유사하게, 결과 측정을 얻는 조사관은 환자가 할당되거나 받은 레이저 유형에 관한 정보를 포함하지 않는 CRF 소책자에만 액세스할 수 있습니다(환자의 메모는 제외).

참가자 유지 및 후속 조치

각 지역 PI의 지원을 받는 지역 연구 그룹은 이 실용적인 시험에 참여하는 것이 참가자에게 부담이 되지 않도록 하고 연구 기간 2년 동안 유지되도록 할 것입니다.

일상적인 표준 임상 치료에 따라 환자를 4개월 간격으로(기준선 및 4, 8, 12, 16, 20 및 24개월) 총 7회 방문합니다.

참가자의 적절한 후속 조치를 보장하기 위해 참가자는 연구 방문 일주일 전에 전화, 문자 또는 전화로 상기시켜줍니다. 이는 연구 간호사 또는 각 참여 센터의 관리 직원이 수행합니다.

안전성 평가

치료의 안전성은 자가 보고 시각 장애, > 10 문자 점수 ETDRS 시력 손실 및 > 15 문자 점수 ETDRS 시력 손실을 포함하여 레이저 치료 중 또는 이후에 임의의 합병증을 기록함으로써 각 방문 시 평가됩니다. 환자는 감소된 색각, 중심주위 암점 및/또는 왜곡(직선의 "파도")에 대해 질문을 받게 됩니다. 연구 절차와 관련된 심각한 부작용(SAE)이 발생할 가능성은 없지만 모든 SAE에 대한 기록은 보관됩니다. NICTU는 스폰서와 연구 윤리 위원회에 SAE에 대해 모든 연구 기관에 SAE에 대해 알릴 책임이 있습니다. DMEC는 정기적으로 모든 SAE에 대한 정보를 제공합니다.

표본의 크기

이 연구는 1차 결과(24개월에 연구 안구의 BCdVA)와 관련하여 DSML의 비열등성을 입증하기 위한 것입니다. 이 연구는 하나의 레이저가 다른 레이저보다 우월함을 결정하기에 충분한 통계적 힘을 가질 것입니다. 또한 연구는 레이저의 동등성을 결정하기에 충분한 통계적 힘을 가질 것입니다.

표준 치료 레이저[3]에 대한 기준선으로부터의 BCdVA 변화에 대한 0.08(0.23) log MAR의 평균(표준 편차(SD)) 및 그룹 간 0.1 logMAR(5 ETDRS 문자)의 허용된 최대 차이를 기반으로 다음과 같이 추정됩니다. 시험에는 90% 검정력 및 0.05 유의 수준에서 팔당 113명의 환자가 필요합니다. 24개월에 결과가 결정된 당뇨병성 황반 부종에 대한 다른 무작위 임상시험에서 관찰된 것과 유사한 15%의 탈락률을 고려하여 총 266명의 환자가 연구에 필요합니다.

5개의 ETDRS 문자 차이가 임상적으로 관련이 있거나 환자에게 의미 있는 것으로 간주되지 않기 때문에 그룹 간 5개의 ETDRS 문자의 허용된 최대 차이가 비열등성 마진으로 선택되었습니다(2).

제안된 그룹당 113개의 샘플 크기(15% 드롭아웃 허용)는 중앙 망막 두께에서 37.7미크론의 레이저 간의 평균 차이를 감지하는 데에도 충분할 것입니다([4]에 따른 SD 86.8 및 6.55in 기준). [17]에 따라 15.1의 SD를 기반으로 하는 NEI-VFQ

이는 본 연구에서 중요한 2차 결과입니다. 중앙 망막 두께와 NEI-VFQ 점수의 이러한 차이는 모두 임상적으로 관련된 차이입니다[18, 19].