Een vergelijking van standaardlaser met micropulslaser voor de behandeling van diabetisch macula-oedeem. (DIAMONDS)

Achtergrond

Laser is de voorkeursbehandeling voor mensen met diabetisch macula-oedeem (DMO) sinds de gunstige effecten ervan werden aangetoond door de ETDRS in 1985 [1]. In een recente beoordeling [2] adviseerde het National Institute of Health and Care Excellence (NICE) het voortgezette gebruik van laser met standaarddrempel voor de behandeling van mensen met DMO en een dikte van het centrale netvlies van <400 micron, omdat laserbehandeling klinisch effectief en kosteneffectief is in deze patiëntengroep. Een conventionele laserbehandeling kan echter bijwerkingen hebben, waaronder paracentrale scotoma's (gebieden rond het centrale zicht die patiënten niet kunnen zien; deze kunnen het vermogen om te lezen en te rijden beïnvloeden), vergroting van het laserlitteken in de loop van de tijd met mogelijk verlies van gezichtsvermogen, verminderde kleur gezichtsvermogen en epiretinale membraan/subretinale fibrose. Als conventionele laser per ongeluk op het midden van het netvlies wordt aangebracht, zou dit leiden tot ernstig visueel verlies.

Kleine casusreeksen en kleine gerandomiseerde onderzoeken suggereerden dat DSML een vergelijkbare of superieure werkzaamheid heeft, maar mogelijk minder bijwerkingen heeft dan conventionele laser. Zo toonden Lavinsky en medewerkers [3] in een onderzoek waarbij deelnemers werden gerandomiseerd om laser met standaarddrempel (n=42), DSML met normale dichtheid (n=39) of DSML met hoge dichtheid (n=42) superioriteit van de laatste te ontvangen met met betrekking tot verbetering van de gezichtsscherpte en verminderde dikte van het netvlies na 12 maanden follow-up [3]. In een gerandomiseerde studie met 50 patiënten met DMO vonden Vujosevic en collega's [4] geen verschillen in termen van gezichtsscherpte of centrale netvliesdikte tussen standaard drempellaser en DSML, maar een statistisch significant verhoogde gevoeligheid van het netvlies, zoals gemeten met microperimetrie, werd bereikt na DSML zonder laserlittekens in het netvlies, zoals onthuld door fundusonderzoek en autofluorescentiebeelden na 12 maanden follow-up [4]. Evenzo omvatten gerandomiseerde onderzoeken door Kumar en medewerkers [5], Figueira en collega's [6] en Laursen en medewerkers [7] respectievelijk 20, 53 en 16 patiënten, en een follow-upduur van respectievelijk 18 weken, 12 maanden en 5 maanden. , vonden geen verschillen in gezichtsscherpte en dikte van het centrale netvlies tussen conventionele drempellaser en diode-subdrempellaser. Een recent gepubliceerde review [8] concludeerde dat de beschikbare gegevens een vergelijkbare of superieure werkzaamheid van DSML suggereerden (vergeleken met standaard drempellaser) met minder of geen schade aan het netvlies. Het is mogelijk dat DSML een meer standaard behandeling voor alle patiënten mogelijk maakt, aangezien het wordt toegepast op het gehele maculaire gebied op een samenvloeiende manier, in plaats van op zones die de behandelend oogarts als verdikt kan beschouwen of op gebieden met vermoedelijke lekkage. of extrafoveale ischemie op basis van fluoresceïne-angiografie, waardoor mogelijke variabiliteit in de verkregen resultaten wordt verminderd/geminimaliseerd.

Hoewel gepubliceerde gegevens suggereren dat DSML mogelijk superieur is aan conventionele drempellaser, is de huidige kennis gebaseerd op resultaten van gerandomiseerde onderzoeken met kleine aantallen patiënten die niet langer dan 12 maanden werden gevolgd. Bovendien werden belangrijke uitkomsten zoals kosteneffectiviteit van de behandeling, effecten van de laser op het gezichtsveld en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten niet geëvalueerd in deze eerdere studies. Er is sterker bewijs nodig om beleidsvorming en investeringsbeslissingen te ondersteunen.

Reden voor de studie

Diabetisch macula-oedeem (DMO) is de meest voorkomende oorzaak van onomkeerbare blindheid bij mensen met diabetes mellitus en diabetische retinopathie (DR). Geschat werd dat alleen al in Engeland de prevalentie van DMO in één of beide ogen 166.325 was of 7% van alle mensen met diabetes, van wie 40% enige vermindering van de gezichtsscherpte had [9]. DMO staat voor ophoping van vocht in de macula, het gebied dat verantwoordelijk is voor centraal gedetailleerd zicht. Naarmate vocht zich ophoopt, ontstaat visueel verlies. NICE [2] heeft het gebruik van standaarddrempellaser aanbevolen voor de behandeling van mensen met DMO en een netvliesdikte van < 400 micron, zoals gemeten met behulp van een beeldvormingstechniek die optische coherentietomografie (OCT) wordt genoemd, omdat deze domineerde in vergelijking met anti-VEGF (ranibizumab). of aflibercept) behandeling. Gerandomiseerde onderzoeken hebben de werkzaamheid van laser aangetoond om visueel verlies bij mensen met DMO te voorkomen. De ETDRS vond een vermindering van 50% in gezichtsverlies 3 jaar na laser en recente gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat maar liefst 35% van de patiënten een verbetering van het gezichtsvermogen ervaart van ten minste 10 ETDRS-letters na laser. Bovendien heeft ongeveer 50% van de mensen die een anti-VEGF-therapie ondergaan, binnen de eerste twee jaar van de behandeling nog steeds een maculaire laser nodig.

Laser blijft dus een effectieve optie voor mensen met DR en DMO. Bijwerkingen van laser zijn echter onder meer paracentrale scotoma's, die van invloed kunnen zijn op het vermogen om taken uit te voeren waarvoor nauwkeurig dichtbij zien vereist is, zoals lezen, en het vermogen om te rijden; vergroting van het laserlitteken in de loop van de tijd met een mogelijk geassocieerd visueel verlies; verminderd kleurenzicht; epiretinale membraan en vorming van subretinale fibrose, onder andere. Als de laser per ongeluk op het midden van de macula wordt aangebracht, zou er duidelijk centraal visueel verlies optreden.

Standaard drempellaser wordt uitgevoerd met behulp van een continue golflaser die een zichtbare brandwond (een "grijze" markering) in het netvlies veroorzaakt. Netvliescellen op de plaats van de brandwond worden gedood. De laserenergie wordt geabsorbeerd door een van de lagen van het netvlies, het retinaal pigmentepitheel (RPE), en omgezet in warmte. Hoewel de werkingsmechanismen van conventionele drempellasers niet volledig worden begrepen, wordt aangenomen dat het zijn effect heeft door in te werken op nog levensvatbare RPE-cellen rond de plaats van de laservlek. Aangezien warmte zich door geleiding verspreidt, kan er ook een schadelijk effect optreden in de lagen van het netvlies die over de RPE liggen, inclusief de fotoreceptoren (visuele cellen). Standaardlaser vereist aanzienlijke expertise van de clinicus om de betrokken gebieden te identificeren waarop de laser moet worden gericht. Aangetaste gebieden die laser nodig hebben, kunnen worden bepaald door middel van spleetlampbiomicroscopie met behulp van een contactlens, met behulp van optische coherentietomografie en/of fluoresceïne-angiografie.

Onlangs is DSML geïntroduceerd. In DSML wordt een reeks herhaalde korte laserpulsen toegepast ("micropuls"), in plaats van een continue golfemissie, elk gescheiden door een lange uitschakeltijd die de verhoogde temperatuur in het weefsel na conventionele laser vermindert. Op deze manier wordt een subletaal effect op de RPE bereikt met behoud van de bovenliggende neurosensorische retina en visuele cellen. Kleine casusreeksen en gerandomiseerde onderzoeken met een relatief klein aantal patiënten hebben aangetoond dat subdrempelige weefselsparende micropulslaser een vergelijkbare of hogere werkzaamheid kan hebben dan standaardlaser, zelfs bij afwezigheid van een zichtbare brandwond, met verminderde bijwerkingen. Deze laser is mogelijk gemakkelijker toe te dienen omdat deze wordt toegepast op het gehele maculaire gebied en is dus mogelijk minder afhankelijk van de vaardigheden van de chirurg.

Een voldoende krachtige gerandomiseerde studie waarin standaardlaser wordt vergeleken met DSML, zoals DIAMONDS, zou patiënten ten goede komen door sterk bewijs te leveren om te adviseren of de ene of de andere de voorkeur verdient. Dit is belangrijk omdat het waarschijnlijk is dat laser nog vele jaren een optie zal blijven voor patiënten met DMO. Omdat DIAMONDS een pragmatische, gerandomiseerde studie is die wordt uitgevoerd in een setting van de National Health Service (NHS), zullen de bevindingen waarschijnlijk nog enige tijd relevant en praktisch bruikbaar zijn voor de NHS. Verschillende metingen van de visuele functie zullen worden verkregen uit de DIAMONDS-studie om meer kennis te verwerven over de effecten van conventionele en DSML in het netvlies. De opgedane kennis kan ook van toepassing zijn op andere netvliesaandoeningen.

Onderzoeks hypothese

De hypothese is dat DSML niet inferieur is aan standaard laser voor de behandeling van patiënten met DMO en een centrale subvelddikte van < 400 micron.

Bestudeer doel

DIAMONDS heeft tot doel de klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit van DSML te bepalen in vergelijking met standaardlaser voor de behandeling van mensen met DMO en een centrale retinale subvelddikte van < 400 micron, waarvoor laserbehandeling momenteel wordt aanbevolen door NICE [2].

Hoofddoel:

Het primaire doel van DIAMONDS is om te bepalen of DSML even goed of superieur is aan standaardlaser bij het verbeteren of behouden van het gezichtsvermogen 24 maanden na behandeling bij patiënten met DMO.

Secundaire doelstellingen:

De secundaire doelstellingen van DIAMONDS zijn om te bepalen of DSML even goed of superieur is aan standaard laser bij het verbeteren of behouden van binoculair zicht en gezichtsveld, het verminderen/opheffen van DMO, waardoor behandelde patiënten rijnormen kunnen bereiken en het verbeteren van hun gezondheid en visueel gerelateerde kwaliteit van leven 24 maanden na de behandeling. De relatieve kosteneffectiviteit van DSML in vergelijking met standaardlaser zal ook worden geëvalueerd, evenals bijwerkingen van deze behandelingen, het aantal benodigde laserbehandelingen en het gebruik van aanvullende behandelingen (anders dan laser) voor zowel DSML als standaardlaser.

Werving van patiënten

Voor de DIAMONDS-studie moeten 266 deelnemers worden geworven. Met behulp van een elektronische database van een typisch Brits centrum met een bevolking van 600.000, hebben we bevestigd dat 75 patiënten met DMO van < 400 micron in dit centrum in één jaar tijd werden geëvalueerd. Op basis hiervan schatten we dat de centra die deelnemen aan DIAMONDS, die een totale bevolking van meer dan 6.000.000 mensen bedienen, tijdens de wervingsperiode ten minste 900 mensen met DMO < 400 micron zullen beoordelen. Op basis van onze klinische ervaring verwachten we dat de meeste van deze patiënten in aanmerking zullen komen voor deelname aan DIAMONDS. Conservatief schattend dat 50% van de in aanmerking komende patiënten op tijd voor behandeling zal worden geïdentificeerd en dat 70% van degenen die worden gevraagd of ze willen deelnemen ermee instemt, zou de onderzoeksgroep in staat moeten zijn om de beoogde 266 personen in ongeveer 15 maanden te rekruteren, met elk centrum rekruteert gemiddeld 2 deelnemers per maand.

Potentiële deelnemers worden geïdentificeerd via elektronische patiëntendatabases in elk van de deelnemende centra, door verwijzingen naar Hospital Eye Services of terwijl ze in de kliniek zijn. Indien geïdentificeerd door het doorzoeken van elektronische databases (bijv. Medisoft, een elektronische database die routinematig wordt gebruikt in oogheelkundige klinieken) of via verwijsbrieven naar de Hospital Eye Services kunnen de potentiële deelnemers telefonisch of via een uitnodigingsbrief worden benaderd om deel te nemen aan het onderzoek. Wanneer ze telefonisch worden benaderd, zullen de potentiële deelnemers worden geïnformeerd over de studie voordat ze naar hun afspraak in het ziekenhuis komen; indien de bereidheid tot deelname is aangetoond, wordt voorafgaand aan de klinische afspraak een patiëntenbijsluiter toegestuurd. Vervolgens, bij hun klinische afspraak en als ze bereid zijn deel te nemen, zal geïnformeerde toestemming worden verkregen en zal de patiënt in de kliniek worden geworven voor het onderzoek. Als ze per brief worden benaderd, zullen een uitnodigingsbrief om deel te nemen aan het onderzoek en een bijsluiter voor de patiënt voorafgaand aan hun klinische afspraak aan de potentiële deelnemer worden verstrekt. Vervolgens, zoals hierboven, wanneer de patiënt naar zijn klinische afspraak komt en bereid is om deel te nemen, zal hij toestemming geven en deelnemen aan het onderzoek. Onder de bovenstaande omstandigheden hebben potentiële deelnemers minimaal 24 uur om te beslissen of ze al dan niet aan het onderzoek willen deelnemen.

Potentiële deelnemers kunnen ook worden geïdentificeerd terwijl ze in de kliniek zijn. In dat geval wordt ter plekke informatie over het onderzoek gegeven, inclusief een patiëntenbijsluiter. Onder deze omstandigheden zal aan patiënten worden gevraagd of ze tijd willen hebben om na te denken over hun deelname aan het onderzoek nadat ze informatie hebben gekregen en zodra ze tijd hebben gehad om er vragen over te stellen. Het is de bedoeling dat sommige patiënten tijd willen hebben om na te denken over hun mogelijke deelname aan de studie, in welk geval een volgend bezoek voor hen zal worden georganiseerd; als ze bij dit volgende bezoek bereid zijn deel te nemen, zullen ze worden aangeworven. Het is ook de bedoeling dat sommige patiënten hun laserbehandeling niet willen uitstellen (d.w.z. 24 uur de tijd hebben om erover na te denken en dan een extra bezoek moeten regelen) maar mogelijk willen deelnemen aan het onderzoek. Onder deze omstandigheden krijgen patiënten de tijd die ze wensen om over het onderzoek na te denken en, als ze bereid zijn om op dezelfde dag te worden gerekruteerd, na geïnformeerde toestemming, zullen ze worden gerekruteerd voor het onderzoek.

Piloten studie

Er zal een interne pilotstudie worden uitgevoerd om de haalbaarheid te beoordelen. Dit loopt tot maand 4 van de wervingsperiode, tegen die tijd wordt verwacht dat er 50 patiënten zijn geworven. Mijlpalen voor de haalbaarheid van werving zijn als volgt. Als de wervingspercentages 75-100% werving bereiken, gaan we verder met de proef; als we 50-75% rekrutering bereiken, zullen we doorgaan met de proef na beoordeling van de screeninglogboeken en het protocol en nadat belemmeringen voor het bereiken van adequate rekrutering zijn weggenomen; als we 25-50% van het vereiste aantal rekruteren, zal de proef alleen worden voortgezet nadat de screeninglogboeken en het protocol zijn beoordeeld en na goedkeuring door NIHR HTA, worden extra sites geopend. Moet rekrutering zijn

Randomisatie - Toewijzing van behandelingen

Zodra toestemming is verkregen van patiënten die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zullen ze worden gerekruteerd voor het onderzoek.

Op de dag dat de laserprocedure wordt uitgevoerd, worden de deelnemers 1:1 gerandomiseerd om DSML of standaardlaser te ontvangen met behulp van een geautomatiseerd randomisatiesysteem. De lokale oogarts zal de persoon zijn die interactie heeft met het geautomatiseerde randomisatiesysteem om de willekeurige toewijzingsvolgorde te genereren. De laserprocedure moet binnen 2 weken na het basisbezoek worden uitgevoerd. Als de laserbehandeling niet op dezelfde dag wordt uitgevoerd als het basisbezoek, moet opnieuw worden bevestigd of u in aanmerking komt voor de laserbehandeling.

Er zal een minimaliseringsalgoritme worden gebruikt om te zorgen voor een evenwichtige verdeling van patiënten over de twee behandelingsgroepen voor de volgende belangrijke prognostische factoren: centrum, afstand BCdVA bij presentatie [≥ 69 ETDRS-letters (Snellen-equivalent van ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 ETDRS-letters (Snellen-equivalent ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) eerder gebruik van anti-VEGF-therapieën in het onderzoeksoog, eerder gebruik van maculaire laserbehandeling in het onderzoeksoog.

Wanneer een patiënt klaar is om te worden gerandomiseerd, moet de site toegang krijgen tot het geautomatiseerde randomisatiesysteem en alle gevraagde informatie invullen. De randomisatiedienst zal aan elke patiënt een unieke proefidentificatiecode toekennen en de behandelingstoewijzing uitgeven, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de toewijzing van elke patiënt verborgen blijft tot het moment dat deze wordt uitgegeven. De randomisatieservice zal de randomisatiedetails per e-mail aan de site en de NICTU bevestigen.

De unieke proefidentificatie die op het moment van randomisatie is toegewezen, zal gedurende de hele proef worden gebruikt voor patiëntidentificatie.

Maskeren van behandelingstoewijzing

Deze gerandomiseerde studie is ontworpen als een pragmatische studie, zodat de resultaten onmiddellijk toepasbaar zijn in een NHS-omgeving. Om deze reden zullen oogartsen die laserbehandelingen voor DMO uitvoeren in elk van de deelnemende centra, ook de behandeling voor de proef leveren. Hoewel om voor de hand liggende redenen oogartsen die de behandeling uitvoeren niet gemaskeerd zullen zijn met betrekking tot de gebruikte laser, zal alles in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat deelnemers en uitkomstbeoordelaars (bijv. optometristen die de visuele functie meten, fotografen/technici/verpleegkundigen die OCT-beelden verkrijgen en oogheelkundig technici die gezichtsvelden verkrijgen) worden gemaskeerd voor de toegewezen behandeling. Patiënten worden voor, tijdens en na de laserbehandeling niet geïnformeerd over welke lasertechnologie voor hun behandeling is gebruikt.

Evenzo hebben de onderzoekers die uitkomstmaten verkrijgen alleen toegang tot het CRF-boekje (maar niet tot de aantekeningen van de patiënten), dat geen informatie bevat met betrekking tot het type laser dat aan de patiënt is toegewezen of ontvangen.

Retentie en follow-up van deelnemers

Lokale studiegroepen, ondersteund door elke lokale PI, zullen ervoor zorgen dat deelname aan deze pragmatische studie geen last zal vormen voor deelnemers en verzekeren dat retentie gedurende de 2-jarige periode van de studie zal worden bereikt.

Patiënten zullen worden gevolgd, volgens routinematige standaard klinische zorg, met tussenpozen van 4 maanden (basislijn en op maand 4, 8, 12, 16, 20 en 24) voor in totaal 7 bezoeken.

Om een ​​adequate follow-up van de deelnemers te garanderen, zullen de deelnemers in de week voorafgaand aan het studiebezoek telefonisch, per sms of telefonisch worden herinnerd. Dit zal worden uitgevoerd door onderzoeksverpleegkundigen of door administratief personeel in elk van de deelnemende centra.

Beoordeling van de veiligheid

De veiligheid van de behandeling zal bij elk bezoek worden beoordeeld door eventuele complicaties tijdens of na de laserbehandeling te noteren, waaronder zelfgerapporteerde visuele stoornissen, > 10 letterscore ETDRS gezichtsscherpteverlies en > 15 letterscore ETDRS gezichtsscherpteverlies. Patiënten zullen worden gevraagd naar verminderd kleurzicht, aanwezigheid van paracentrale scotoma's en/of vervorming ("golving" van rechte lijnen). Hoewel het onwaarschijnlijk is dat ernstige ongewenste voorvallen (SAE) met betrekking tot de onderzoeksprocedures zullen optreden, zal er een register worden bijgehouden van alle SAE's. De NICTU is verantwoordelijk voor het informeren van de sponsor en de Research Ethics Committee over eventuele SAE's, alle onderzoekslocaties over eventuele SAE's. De DMEC zal routinematig informatie verstrekken over alle SAE's.

Steekproefgrootte

De studie is opgezet om non-inferioriteit van DSML aan te tonen met betrekking tot de primaire uitkomst (BCdVA in het onderzoeksoog na 24 maanden). Het onderzoek zal voldoende statistisch vermogen hebben om de superioriteit van de ene laser ten opzichte van de andere te bepalen. Bovendien zal de studie ook voldoende statistische power hebben om de gelijkwaardigheid van de lasers te bepalen.

Op basis van een gemiddelde (standaarddeviatie (SD)) van 0,08 (0,23) log MAR voor BCdVA-verandering ten opzichte van baseline voor de standaardzorglaser [3] en een toegestaan ​​maximaal verschil van 0,1 logMAR (5 ETDRS-letters) tussen groepen wordt geschat dat de proef vereist 113 patiënten per arm met 90% vermogen en 0,05 significantieniveau. Rekening houdend met een mogelijk uitvalpercentage van 15%, wat vergelijkbaar is met dat waargenomen in andere gerandomiseerde onderzoeken naar diabetisch macula-oedeem met resultaten bepaald na 24 maanden [15, 16], zijn er in totaal 266 patiënten nodig voor het onderzoek.

Een toegestaan ​​maximaal verschil van 5 ETDRS-letters tussen groepen werd gekozen als de non-inferioriteitsmarge omdat een verschil van 5 ETDRS-letters niet als klinisch relevant of zinvol voor patiënten zou worden beschouwd (2).

De voorgestelde steekproefomvang van 113 per groep (wat 15% uitval mogelijk maakt) zal ook voldoende zijn om een ​​gemiddeld verschil tussen lasers van 37,7 micron in centrale netvliesdikte te detecteren (gebaseerd op een SD van 86,8 volgens [4] en 6,55 in NEI-VFQ gebaseerd op een SD van 15,1 volgens [17]

wat belangrijke secundaire uitkomsten zijn van deze studie. Deze verschillen in dikte van het centrale netvlies en NEI-VFQ-scores zijn beide klinisch relevante verschillen [18, 19].