Uma comparação do laser padrão com o laser de micropulso para o tratamento do edema macular diabético. (DIAMONDS)

Fundo

O laser tem sido o tratamento de escolha para pessoas com Edema Macular Diabético (DMO) desde que seus efeitos benéficos foram demonstrados pelo ETDRS em 1985 [1]. Em uma avaliação recente [2], o National Institute of Health and Care Excellence (NICE) recomendou o uso continuado do laser limiar padrão para tratar pessoas com DMO e espessura central da retina < 400 mícrons porque o tratamento a laser é clinicamente eficaz e econômico neste grupo de pacientes. No entanto, o tratamento a laser convencional pode ter efeitos colaterais, incluindo escotomas paracentrais (áreas ao redor da visão central nas quais os pacientes não enxergam; podem afetar a capacidade de ler e dirigir), aumento da cicatriz do laser ao longo do tempo com potencial perda visual, redução da cor visão e membrana epirretiniana/fibrose sub-retiniana. Se o laser convencional for acidentalmente aplicado no centro da retina, ocorrerá perda visual profunda.

Pequenas séries de casos e pequenos ensaios randomizados sugeriram que o DSML tem eficácia comparável ou superior, mas pode ter menos efeitos colaterais do que o laser convencional. Assim, Lavinsky e colaboradores [3], em um estudo onde os participantes foram randomizados para receber laser limiar padrão (n=42), DSML de densidade normal (n=39) ou DSML de alta densidade (n=42), mostraram superioridade deste último com em relação à melhora da acuidade visual e redução da espessura da retina em 12 meses de acompanhamento [3]. Em um estudo randomizado com 50 pacientes com DMO, Vujosevic e colegas [4] não encontraram diferenças em termos de acuidade visual ou espessura central da retina entre o laser limiar padrão e o DSML, mas um aumento estatisticamente significativo da sensibilidade retiniana, medido com microperimetria, foi alcançado após DSML sem cicatrizes de laser presentes na retina, conforme revelado por exame de fundo de olho e imagens de autofluorescência em 12 meses de acompanhamento [4]. Da mesma forma, estudos randomizados de Kumar e associados [5], Figueira e colaboradores [6] e Laursen e associados [7] incluíram 20, 53 e 16 pacientes, respectivamente, e uma duração de acompanhamento de 18 semanas, 12 meses e 5 meses, respectivamente , não encontraram diferenças na acuidade visual e na espessura central da retina entre o laser limiar convencional e o laser sublimiar de diodo. Uma revisão publicada recentemente [8] concluiu que os dados disponíveis sugerem eficácia semelhante ou superior do DSML (quando comparado com o laser limiar padrão) com menos ou nenhum dano à retina. É possível que o DSML possa permitir uma distribuição mais padronizada de tratamento para todos os pacientes, uma vez que é aplicado em toda a área macular de maneira confluente, em vez de zonas que o oftalmologista pode perceber como espessadas ou áreas com suspeita de vazamento ou isquemia extrafoveal com base na angiofluoresceinografia, reduzindo/minimizando a possível variabilidade dos resultados obtidos.

Embora os dados publicados sugiram que o DSML pode ser superior ao laser limiar convencional, o conhecimento atual é baseado em resultados de estudos randomizados com um pequeno número de pacientes acompanhados por não mais de 12 meses. Além disso, resultados importantes, como custo-efetividade do tratamento, efeitos do laser no campo visual e resultados relatados pelo paciente, não foram avaliados nesses estudos anteriores. Evidências mais fortes são necessárias para apoiar a formulação de políticas e as decisões de investimento.

Justificativa para o estudo

O Edema Macular Diabético (DMO) é a causa mais comum de cegueira irreversível entre pessoas com diabetes mellitus e Retinopatia Diabética (RD). Estima-se que apenas na Inglaterra, a prevalência de DMO em um ou ambos os olhos foi de 166.325 ou 7% de todas as pessoas com diabetes, das quais 40% tiveram alguma redução na acuidade visual [9]. DMO representa acúmulo de líquido na mácula, área responsável pela visão detalhada central. À medida que o fluido se acumula, ocorre perda visual. O NICE [2] recomendou o uso de laser de limiar padrão para tratar pessoas com DMO e espessura da retina < 400 mícrons, conforme medido usando uma técnica de imagem chamada tomografia de coerência óptica (OCT), porque dominou quando comparado com anti-VEGF (ranibizumab ou aflibercept). Ensaios randomizados demonstraram a eficácia do laser para prevenir a perda visual em pessoas com DMO. O ETDRS encontrou uma redução de 50% na perda visual 3 anos após o laser e estudos randomizados recentes mostraram que até 35% dos pacientes experimentam uma melhora na visão de pelo menos 10 letras ETDRS após o laser. Além disso, aproximadamente 50% das pessoas submetidas à terapia anti-VEGF ainda necessitam de laser macular nos primeiros dois anos de tratamento.

O laser continua sendo uma opção eficaz para pessoas com DR e DMO. No entanto, os efeitos colaterais do laser incluem escotomas paracentrais, que podem afetar a capacidade de realizar tarefas que requerem visão precisa de perto, como leitura e capacidade de dirigir; alargamento da cicatriz do laser ao longo do tempo com perda visual potencialmente associada; visão de cores reduzida; membrana epirretiniana e formação de fibrose sub-retiniana, entre outros. Se o laser for acidentalmente aplicado no centro da mácula, ocorrerá perda visual central acentuada.

O laser limiar padrão é realizado usando um laser de onda contínua que produz uma queimadura visível (uma marca "cinza") na retina. As células da retina no local da queimadura são mortas. A energia do laser é absorvida por uma das camadas da retina, o epitélio pigmentar da retina (EPR), e convertida em calor. Embora os mecanismos de ação do laser limiar convencional não sejam completamente compreendidos, acredita-se que ele tenha seu efeito agindo sobre células RPE ainda viáveis ​​ao redor do local do ponto do laser. À medida que o calor se espalha por condução, também pode ocorrer um efeito prejudicial nas camadas retinianas que cobrem o EPR, incluindo os fotorreceptores (células visuais). O laser padrão requer experiência considerável do clínico para identificar as áreas envolvidas para as quais o laser deve ser direcionado. As áreas afetadas que requerem laser podem ser determinadas por biomicroscopia com lâmpada de fenda usando uma lente de contato, com o auxílio de tomografia de coerência óptica e/ou angiografia de fluoresceína.

Recentemente, o DSML foi introduzido. No DSML, uma série de pulsos curtos repetitivos de laser são aplicados ("micropulso"), em vez de uma emissão de onda contínua, cada um separado por um longo tempo de desligamento que reduz o aumento da temperatura no tecido que segue o laser convencional. Desta forma, um efeito subletal no EPR é alcançado com a preservação da retina neurossensorial sobrejacente e das células visuais. Pequenas séries de casos e ensaios randomizados, incluindo um número relativamente pequeno de pacientes, mostraram que o laser de micropulso poupador de tecido pode ter eficácia comparável ou superior ao laser padrão, mesmo na ausência de uma queimadura visível, com efeitos colaterais reduzidos. Este laser pode ser mais fácil de aplicar porque é aplicado em toda a área macular e, portanto, pode ser menos dependente das habilidades do cirurgião.

Um estudo randomizado com potência adequada comparando laser padrão versus DSML, como DIAMONDS, beneficiaria os pacientes ao fornecer fortes evidências para aconselhar se um ou outro deve ser preferido. Isso é importante porque é provável que o laser continue sendo uma opção para pacientes com DMO por muitos anos. Além disso, como o DIAMONDS é um estudo randomizado pragmático conduzido em um ambiente do Serviço Nacional de Saúde (NHS), suas descobertas provavelmente serão relevantes e de uso prático para o NHS por algum tempo. Várias medidas da função visual serão obtidas do estudo DIAMONDS para obter mais conhecimento sobre os efeitos do DSML convencional e na retina. O conhecimento adquirido também pode ser aplicável a outros distúrbios da retina.

Pesquisar hipóteses

A hipótese é que o DSML não é inferior ao laser padrão para o tratamento de pacientes com DMO e uma espessura de subcampo central < 400 mícrons.

Objetivo do estudo

O DIAMONDS visa determinar a eficácia clínica e a relação custo-benefício do DSML em comparação com o laser padrão para o tratamento de pessoas com DMO e espessura do subcampo central da retina < 400 mícrons, para os quais o tratamento a laser é atualmente recomendado pelo NICE [2].

Objetivo primário:

O objetivo principal do DIAMONDS é determinar se o DSML é tão bom ou superior ao laser padrão para melhorar ou preservar a visão 24 meses após o tratamento em pacientes com DMO.

Objetivos Secundários:

Os objetivos secundários do DIAMONDS são determinar se o DSML é tão bom ou superior ao laser padrão para melhorar ou preservar a visão binocular e o campo visual, reduzindo/eliminando o DMO, permitindo que os pacientes tratados alcancem padrões de direção e melhorem sua saúde e qualidade de vida relacionada à visão 24 meses após o tratamento. Também será avaliado o custo-efetividade relativo do DSML quando comparado ao laser padrão, bem como os efeitos colaterais desses tratamentos, número de tratamentos a laser necessários e uso de tratamentos adicionais (além do laser) para ambos, DSML e laser padrão.

Recrutamento de pacientes

O estudo DIAMONDS requer que 266 participantes sejam recrutados. Usando um banco de dados eletrônico de um centro típico do Reino Unido que atende a uma população de 600.000, confirmamos que 75 pacientes com DMO < 400 mícrons foram avaliados neste centro em um ano. Com base nisso, estimamos que os centros participantes do DIAMONDS, que atendem uma população total de mais de 6.000.000 de pessoas, avaliarão pelo menos 900 pessoas com DMO < 400 mícrons durante o período de recrutamento. Com base em nossa experiência clínica, prevemos que a maioria desses pacientes será elegível para participar do DIAMONDS. Estimando, conservadoramente, que 50% dos pacientes elegíveis serão identificados a tempo para o tratamento e que 70% dos indagados se desejam participar concordarão, o grupo de pesquisa deve ser capaz de recrutar os 266 indivíduos-alvo em aproximadamente 15 meses, com cada centro recrutando uma média de 2 participantes por mês.

Os participantes em potencial serão identificados por meio de bancos de dados eletrônicos de pacientes em cada um dos centros participantes, por meio de encaminhamentos para os Serviços Oftalmológicos do Hospital ou enquanto estiverem na clínica. Se identificado por meio de pesquisa em bancos de dados eletrônicos (por exemplo, Medisoft, um banco de dados eletrônico de uso rotineiro em clínicas oftalmológicas) ou por meio de cartas de encaminhamento para os serviços oftalmológicos do hospital, os potenciais participantes podem ser abordados para participar do estudo por telefone ou por meio de uma carta convite. Quando abordados por telefone, os potenciais participantes serão informados sobre o estudo antes de comparecerem à consulta no Hospital; caso seja demonstrada a vontade de participar, será enviado um folheto informativo ao doente antes da consulta clínica. Então, na consulta clínica e se concordar em participar, o consentimento informado será obtido e o paciente será recrutado para o estudo enquanto estiver na clínica. Se eles forem abordados por carta, uma carta de convite para participar do estudo e um folheto informativo do paciente serão fornecidos ao potencial participante antes de sua consulta clínica. Então, como acima, quando o paciente vier à sua consulta clínica, se estiver disposto a participar, será consentido e incluído no estudo. Nas circunstâncias acima, os potenciais participantes terão um mínimo de 24 horas para decidir se desejam ou não participar do estudo.

Os participantes em potencial também podem ser identificados enquanto estiverem na clínica. Nesse caso, as informações sobre o estudo serão fornecidas na hora, incluindo um folheto informativo do paciente. Nessas circunstâncias, os pacientes serão questionados se desejam ter tempo para pensar sobre sua participação no estudo, uma vez que as informações tenham sido fornecidas a eles e depois que tenham tido tempo para fazer perguntas sobre o assunto. Prevê-se que alguns pacientes gostariam de ter tempo para pensar sobre sua possível participação no estudo, caso em que uma nova visita será organizada para eles; se nesta próxima visita estiverem dispostos a participar, serão recrutados. Prevê-se também que alguns pacientes podem não querer atrasar o tratamento a laser (ou seja, ter 24 horas para pensar sobre isso e depois marcar uma visita adicional), mas pode querer participar do estudo. Nessas circunstâncias, os pacientes terão o tempo que desejarem para pensar sobre o estudo e, se desejarem ser recrutados no mesmo dia, após consentimento informado, serão recrutados para o estudo.

Estudo piloto

Será realizado um estudo piloto interno para avaliar a viabilidade. Isto decorrerá até ao 4º mês do período de recrutamento, altura em que se espera ter recrutado 50 doentes. Os marcos de viabilidade de recrutamento serão os seguintes. Se as taxas de recrutamento atingirem 75-100% de recrutamento, prosseguiremos com o estudo; se atingirmos 50-75% de recrutamento, prosseguiremos com o estudo após a revisão dos registros de triagem e do protocolo e após as barreiras para alcançar o recrutamento adequado serem abordadas; se recrutarmos 25-50% do número necessário, o estudo prosseguirá somente após a revisão dos registros de triagem e do protocolo e, após a aprovação do NIHR HTA, locais adicionais serão abertos. O recrutamento deve ser

Randomização - Alocação do Tratamento

Uma vez obtido o consentimento dos pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade, eles serão recrutados para o estudo.

No dia em que o procedimento a laser será realizado, os participantes serão randomizados 1:1 para receber DSML ou laser padrão usando um sistema de randomização automatizado. O oftalmologista local será a pessoa que interage com o sistema de randomização automatizado para gerar a sequência de alocação aleatória. O procedimento a laser deve ser realizado dentro de 2 semanas da visita inicial. Se o tratamento a laser não estiver sendo realizado no mesmo dia da visita inicial, a elegibilidade deve ser confirmada novamente antes de realizar o tratamento a laser.

Um algoritmo de minimização será usado para garantir a alocação balanceada de pacientes nos dois grupos de tratamento para os seguintes fatores prognósticos importantes: centro, distância BCdVA na apresentação [≥ 69 letras ETDRS (equivalente de Snellen de ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 letras ETDRS (equivalente de Snellen ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) uso anterior de terapias anti-VEGF no olho do estudo, uso anterior de tratamento com laser macular no olho do estudo.

Quando um paciente estiver pronto para ser randomizado, o centro deve acessar o sistema automatizado de randomização e preencher todas as informações solicitadas. O serviço de randomização atribuirá um identificador de estudo único a cada paciente e emitirá a alocação do tratamento, garantindo que a alocação de cada paciente permaneça oculta até o momento em que for emitida. O serviço de randomização confirmará os detalhes da randomização por e-mail para o site e para o NICTU.

O identificador único do estudo atribuído no momento da randomização será usado durante todo o estudo para fins de identificação do paciente.

Mascaramento da Alocação do Tratamento

Este estudo randomizado foi projetado para ser um estudo pragmático, de modo que seus resultados sejam aplicáveis ​​imediatamente em um ambiente do NHS. Por esse motivo, os oftalmologistas que realizam tratamentos a laser para DMO em cada um dos centros participantes também fornecerão o tratamento para o teste. Embora, por razões óbvias, os oftalmologistas que realizam o tratamento não sejam mascarados em relação ao laser usado, todos os esforços serão feitos para garantir que os participantes e avaliadores de resultados (por exemplo, optometristas medindo a função visual, fotógrafos/técnicos/enfermeiros obtendo imagens OCT e técnicos oftalmológicos obtendo campos visuais) serão mascarados para o tratamento alocado. Os pacientes não serão informados antes, durante e após o tratamento a laser sobre qual tecnologia de laser foi usada para seu tratamento.

Da mesma forma, os investigadores que obtiverem as medidas de resultado terão acesso apenas ao livreto do CRF (mas não às anotações dos pacientes), que não conterá nenhuma informação sobre o tipo de laser que o paciente recebeu ou alocou.

Retenção e Acompanhamento de Participantes

Grupos de estudo locais, apoiados por cada IP local, garantirão que a participação neste estudo pragmático não represente um fardo para os participantes e garantam que a retenção durante o período de 2 anos do estudo seja alcançada.

Os pacientes serão acompanhados, de acordo com o atendimento clínico padrão de rotina, em intervalos de 4 meses (linha de base e nos meses 4, 8, 12, 16, 20 e 24) para um total de 7 visitas.

A fim de garantir o acompanhamento adequado dos participantes, os participantes serão lembrados por telefone, mensagem de texto ou ligação na semana anterior à visita do estudo. Isso será realizado por enfermeiras pesquisadoras ou pela equipe administrativa de cada um dos centros participantes.

Avaliação de segurança

A segurança do tratamento será avaliada em cada visita observando quaisquer complicações durante ou após o tratamento com laser, incluindo distúrbios visuais auto-relatados, perda de acuidade visual ETDRS > 10 letras e perda de acuidade visual ETDRS > 15 letras. Os pacientes serão questionados sobre visão de cores reduzida, presença de escotomas paracentrais e/ou distorção ("ondulação" de linhas retas). Embora seja improvável a ocorrência de Eventos Adversos Graves (SAE) relacionados aos procedimentos do estudo, um registro de todos os SAEs será mantido. O NICTU será responsável por informar o Patrocinador e o Comitê de Ética em Pesquisa sobre quaisquer SAEs em todos os locais de estudo sobre quaisquer SAEs. O DMEC fornecerá informações sobre todos os SAEs de forma rotineira.

Tamanho da amostra

O estudo tem poder para demonstrar a não inferioridade do DSML em relação ao desfecho primário (BCdVA no olho do estudo aos 24 meses). O estudo terá poder estatístico suficiente para determinar a superioridade de um laser sobre o outro. Além disso, o estudo também terá poder estatístico suficiente para determinar a equivalência dos lasers.

Com base em uma média (desvio padrão (SD)) de 0,08 (0,23) log MAR para mudança de BCdVA desde a linha de base para o laser de tratamento padrão [3] e uma diferença máxima permitida de 0,1 logMAR (5 letras ETDRS) entre os grupos, estima-se que o estudo exigirá 113 pacientes por braço com poder de 90% e nível de significância de 0,05. Permitindo uma possível taxa de abandono de 15%, que é semelhante à observada em outros ensaios randomizados sobre edema macular diabético com resultados determinados em 24 meses [15, 16], um total de 266 pacientes será necessário para o estudo.

Uma diferença máxima permitida de 5 letras ETDRS entre os grupos foi escolhida como a margem de não inferioridade porque uma diferença de 5 letras ETDRS não seria considerada clinicamente relevante ou significativa para os pacientes (2).

O tamanho de amostra proposto de 113 por grupo (que permite 15% de abandono) será suficiente também para detectar uma diferença média entre os lasers de 37,7 mícrons na espessura central da retina (com base em um SD de 86,8 conforme [4] e 6,55 em NEI-VFQ baseado em um SD de 15,1 conforme [17]

que são resultados secundários importantes neste estudo. Essas diferenças na espessura central da retina e nos escores NEI-VFQ são diferenças clinicamente relevantes [18, 19].