腸内細菌叢とパーキンソン病

• 正常な腸内細菌叢は、食物や成長因子などの重要な資源を求めて有害な細菌と競合し、細菌の定着を防ぐために不可欠です。
• 腸内細菌叢が腸管バリアの機能を強化できるもう 1 つの方法は、上皮の密着結合を保護および改善することです。
• 感染症や病気は自然の腸内細菌叢の構成に一時的に影響を及ぼし、その結果宿主に悪影響を与える可能性があります。 病原性微生物によって産生される毒素と、それらに対する免疫応答によって引き起こされる局所的な炎症により、腸の透過性が増加する可能性があります。

腸のバリア機能が損なわれ、その結果腸管透過性が増加すると、腸壁を越えて腸間膜リンパ組織への腸内細菌の移動が増加する可能性があります。 さらに、腸の透過性の増加は、腸神経系（ENS）や中枢神経系（CNS）の活性を変化させる可能性がある、細菌によって生成されるリポ多糖（LPS）や神経活性ペプチドなどの代謝産物の移動も増加させる可能性があります。 ENS または粘膜免疫細胞の細菌への曝露が増加すると、免疫反応が引き起こされ、炎症性サイトカインの放出や、迷走神経や脊髄求心性ニューロンの活性化が引き起こされる可能性があります。 炎症性サイトカインと迷走神経系は、CNS と ENS の活動を調節する可能性があります。腸内腔に由来する神経/免疫活性物質は腸粘膜に浸透し、血液によって輸送され、血液脳関門 (BBB) を通過します。そしてCNSに影響を与えます。 腸内微生物叢は、アセチルコリン (Ach)、カテコールアミン、ガンマ-アミノ酪酸 (GABA)、ヒスタミン、メラトニン、5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT など) などの、宿主に伝達するさまざまな神経活性分子を合成または模倣する能力を通じて、CNS の機能に影響を与える可能性があります。 、セロトニン）。 5-HT は蠕動の調節や感覚の調節に重要です。

パーキンソン病 (PD) は、中枢神経系 (CNS) の黒質およびその他の神経構造におけるアルファ-シヌクレイン (α-syn) の蓄積と凝集を特徴とする多中心性の神経変性疾患です。 運動緩慢、安静時振戦、固縮、後期姿勢不安定などの古典的な運動症状は、黒質のドーパミン生成細胞の死によって生じます。 また、嗅覚（嗅覚の喪失）、胃腸（GI）、心血管系、泌尿生殖器系などを含む、広範囲の非運動症状も存在します。 自律神経系（ANS）および腸神経系（ENS）を含む脳腸軸のさまざまなレベルがPDにおいて影響を受ける可能性があることが明らかになっています。 最近、脳腸軸の相互作用は本質的に腸内細菌叢の影響を受けている可能性があることも認識されています。 一方で、PDにおける脳-腸-微生物叢軸の調節不全は消化管機能不全を引き起こす可能性があり、これはPD被験者の80%以上に存在します。 一方で、この調節不全は PD 自体の病因にも大きく寄与している可能性があり、病理学的プロセスが腸から脳に広がるという仮説を裏付けています。

腸内細菌叢とパーキンソン病

過去 10 年間にわたる実験データは、胃腸 (GI) 管と中枢神経系 (CNS) の間の複雑で双方向の相互作用、いわゆる「腸脳軸」を示唆しています。 。 腸内細菌叢の組成の変化は、腸管バリア機能と腸管透過性の変化を引き起こす可能性があり、消化管上皮細胞と免疫系だけでなく、ニューロンとグリア細胞の両方を含むENSにも影響を与えます。 脳、腸、微生物叢の双方向の相互作用は、炎症促進性および抗炎症性反応を調節します。 腸の炎症に伴う腸内微生物叢の変化が、α-syn のミスフォールディングの開始に寄与している可能性があることが示唆されています。 腸内微生物叢の変化がPDの進行に先立って起こるか、PDの進行中に起こることを裏付ける証拠が増えている。 しかし、微生物叢の変化とPDの病因との因果関係は依然として不明である。

神経変性に微生物叢が関与する分子模倣という興味深い概念も提案されています。 実際、フリードランド教授は、細菌タンパク質がクロスシードのミスフォールディング、炎症や酸化ストレス、神経変性における細胞毒性を誘発し、PD、アルツハイマー病、その他の関連疾患の発症を開始したり、発症に影響を与えたりする可能性があることを示唆した。 細菌アミロイドによって誘導される分子模倣プロセスの経路には、とりわけ TLR2/1、C14、および NFκB が関与している可能性があります。 微生物叢（腸および口腔/鼻腔に存在する）による自然免疫系のプライミングは、α-syn などの脳アミロイドに対する炎症反応を強化する可能性があります。 Trudlerらは、脳アミロイドがウイルスまたは細菌感染を模倣し、TLRを介してグリア細胞の活性化を引き起こす可能性があると仮定した。 具体的には、PDにおける神経炎症はTLR2シグナル伝達の上方制御およびミクログリアの活性化と関連していることが証明されている。 腸管バリアの完全性の調節において重要な役割を果たしている TLR2 は、CNS のミクログリア細胞を活性化することもわかっています。 血清中の TNF-α、IL-1β、IL-8 などの炎症誘発性サイトカインの存在を特徴とする末梢免疫応答は、血液脳関門の破壊を誘発し、ミクログリア媒介の炎症を促進することが示唆されています。神経毒性。 無菌動物モデルでは、腸内細菌叢が腸上皮関門に影響を与えるのと同様に、密着結合タンパク質の発現低下に関連する血液脳関門の透過性に、相同的な影響を与えることが判明しました。 ごく最近、Sui らは、血液脳関門による脳内外への α-syn の双方向輸送が可能であることを証明し、LPS 誘発炎症が血液脳関門を破壊することで脳による α-syn の取り込みを増加させる可能性があることを示唆しました。脳のバリア。

PD の動物モデルでは、末梢誘発炎症がミクログリア補体経路を誘導してドーパミン作動性ニューロンに損傷を与えることが示されました。 いくつかの研究は、慢性消化器疾患に関連する炎症誘発性因子が脳の炎症とドーパミン作動性ニューロンの死を誘発し、最終的にはパーキンソニズムの原因となる可能性があることを実証しています。

重要なことに、一部の遺伝的危険因子は、腸の炎症に関する脳-腸-微生物叢の軸間の相互作用において重要な役割を果たしている可能性があります。 SNCA プロモーター領域のメチル化状態が α-syn 発現と PD のリスクに影響を与える可能性があることも示されています。 したがって、DNA メチル化に影響を与えるエピジェネティックな因子としての腸内細菌叢の潜在的な役割が推測される可能性があります。 さらに、自然免疫系の構成要素である TREM2 (骨髄細胞上で発現するトリガー受容体) の遺伝的変異は、PD のリスクの上昇と関連していることが報告されています。 アポリポタンパク質 E (ApoE) の ε4 対立遺伝子は、PD などのシヌクレイノパチーにおける認知症のリスクを高めることが示されています。 潜在的に、ApoE 遺伝子型は胆汁酸分泌に影響を与えることで、腸内細菌叢の組成に影響を与え、ミスフォールディングを引き起こす微生物の発生を促進する可能性があります。 さらに、クローン病に関連することが知られている CARD15 遺伝子の 3 つの一塩基多型も、PD 患者で過剰発現していることが示されており、消化管炎症が PD の発症に寄与しているという観察が裏付けられています。