Microbiota intestinal y enfermedad de Parkinson

• La microbiota intestinal normal es esencial para prevenir la colonización de bacterias dañinas al competir con ellas por recursos vitales como alimentos y factores de crecimiento.
• Otra forma en que la microbiota intestinal puede mejorar la función de la barrera intestinal es protegiendo y mejorando las uniones estrechas epiteliales.
• La infección y la enfermedad también pueden afectar brevemente la composición de la flora intestinal natural y, en consecuencia, tener efectos nocivos en el huésped. Las toxinas producidas por microorganismos patógenos y la inflamación focal creada por las respuestas inmunitarias a ellos pueden aumentar la permeabilidad intestinal.

El deterioro de la función de barrera intestinal y el consiguiente aumento de la permeabilidad intestinal pueden conducir a una mayor translocación de bacterias intestinales a través de la pared intestinal y hacia el tejido linfoide mesentérico. Además, el aumento de la permeabilidad del intestino también puede aumentar la translocación de productos metabólicos como los lipopolisacáridos (LPS) o los péptidos neuroactivos creados por las bacterias que pueden alterar la actividad del sistema nervioso entérico (SNE) y el sistema nervioso central (SNC). La mayor exposición del ENS o de las células inmunitarias de la mucosa a las bacterias puede provocar una respuesta inmunitaria que puede provocar la liberación de citocinas inflamatorias y la activación del nervio vago y las neuronas aferentes espinales. Las citocinas inflamatorias y el sistema vagal, a su vez, pueden modular la actividad del SNC y el SNE. Las sustancias neuroactivas/inmunes derivadas de la luz intestinal pueden penetrar en la mucosa intestinal, ser transportadas por la sangre, cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) y afectan al SNC. La microbiota intestinal puede influir en la función del SNC a través de su capacidad para sintetizar o imitar una variedad de moléculas neuroactivas de señalización del huésped, como la acetilcolina (Ach), las catecolaminas, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), la histamina, la melatonina y la 5-hidroxitriptamina (5-HT , serotonina). 5-HT es crucial en la regulación del peristaltismo o modulación de la sensación.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo multicéntrico caracterizado por la acumulación y agregación de alfa-sinucleína (α-syn) en la sustancia negra del sistema nervioso central (SNC) y en otras estructuras neurales. Los síntomas motores clásicos como bradicinesia, temblor de reposo, rigidez e inestabilidad postural tardía resultan de la muerte de las células generadoras de dopamina en la sustancia negra. También existe un amplio espectro de manifestaciones no motoras que involucran, por ejemplo, los sistemas olfatorio (pérdida del olfato), gastrointestinal (GI), cardiovascular y urogenital. Se ha hecho evidente que los diferentes niveles del eje cerebro-intestino, incluido el sistema nervioso autónomo (ANS) y el sistema nervioso entérico (ENS), pueden verse afectados en la EP. Recientemente, también se ha reconocido que las interacciones del eje cerebro-intestino pueden estar esencialmente influenciadas por la microbiota intestinal. Por un lado, la desregulación del eje cerebro-intestino-microbiota en la EP puede provocar una disfunción gastrointestinal, que está presente en más del 80 % de los sujetos con EP. Por otro lado, esta desregulación también puede contribuir significativamente a la patogenia de la propia EP, lo que respalda la hipótesis de que el proceso patológico se propaga desde el intestino hasta el cerebro.

MICROBIOTA INTESTINAL Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

Durante la última década, los datos experimentales han sugerido una interacción compleja y bidireccional entre el tracto gastrointestinal (GI) y el sistema nervioso central (SNC), el llamado "eje intestino-cerebro". . Los cambios en la composición de la microbiota intestinal pueden causar alteraciones en la función de barrera intestinal y la permeabilidad intestinal, afectando no solo a las células epiteliales gastrointestinales y al sistema inmunitario, sino también al SNE, incluidas las neuronas y las células gliales. Las interacciones bidireccionales del eje cerebro-intestino-microbiota modulan las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias. Se ha sugerido que los cambios en la microbiota intestinal asociados con la inflamación intestinal pueden contribuir al inicio del mal plegamiento de α-syn. Cada vez hay más evidencia que confirma que las alteraciones de la microbiota intestinal preceden o ocurren durante el curso de la EP. Sin embargo, la relación causal entre los cambios en la microbiota y la patogenia de la EP sigue sin estar clara.

También se ha propuesto el interesante concepto de mimetismo molecular que involucra a la microbiota en la neurodegeneración. De hecho, Friedland sugirió que las proteínas bacterianas pueden provocar el mal plegamiento cruzado, la inflamación y el estrés oxidativo, y la toxicidad celular en la neurodegeneración, iniciando o influyendo de otro modo en el desarrollo de la EP, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados. Las vías de los procesos de mimetismo molecular inducidos por el amiloide bacteriano pueden incluir TLR2/1, C14 y NFκB, entre otros. El cebado del sistema inmunitario innato por parte de la microbiota (que reside en el intestino y en las cavidades oral/nasal) puede mejorar la respuesta inflamatoria a los amiloides cerebrales como α-syn. Trudler et al postularon que el amiloide cerebral puede imitar una infección viral o bacteriana que da como resultado la activación de las células gliales a través de los TLR. Específicamente, se ha documentado que la neuroinflamación en la EP está asociada con la regulación al alza de la señalización de TLR2 y la activación de la microglía. También se ha descubierto que TLR2, que desempeña un papel importante en la regulación de la integridad de la barrera intestinal, activa las células microgliales en el SNC. Se ha sugerido que la respuesta inmune periférica caracterizada por la presencia de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-8 en el suero induce una alteración de la barrera hematoencefálica y promueve la inflamación mediada por microglía y neurotoxicidad En un modelo animal libre de gérmenes, se ha encontrado que la microbiota intestinal influye en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica asociada con la expresión reducida de las proteínas de unión estrecha de manera homológica ya que afecta a la barrera epitelial intestinal. Muy recientemente, Sui et al demostraron que es posible un transporte bidireccional de α-syn dentro y fuera del cerebro a través de la barrera hematoencefálica y sugirieron que la inflamación inducida por LPS podría aumentar la absorción de α-syn en el cerebro al interrumpir la circulación sanguínea. barrera cerebral

En un modelo animal de EP, se demostró que la inflamación inducida periféricamente induce la vía del complemento microglial para dañar las neuronas dopaminérgicas. Varios estudios han demostrado que los factores proinflamatorios asociados con las enfermedades gastrointestinales crónicas inducen la inflamación del cerebro y la muerte de las neuronas dopaminérgicas y, eventualmente, podrían ser responsables del parkinsonismo.

Es importante destacar que algunos factores de riesgo genéticos pueden desempeñar un papel crucial en las interacciones entre el eje cerebro-intestino-microbiota con respecto a la inflamación intestinal. También se ha demostrado que el estado de metilación en la región promotora de SNCA puede afectar la expresión de α-syn y el riesgo de EP. Por lo tanto, se puede especular sobre un papel potencial de la microbiota intestinal como factor epigenético que influye en la metilación del ADN. Además, se ha informado que la variante genética del componente del sistema inmunitario innato - TREM2 (receptor desencadenante expresado en células mieloides) está asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que el alelo ε4 de la apolipoproteína E (ApoE) aumenta el riesgo de demencia en sinucleinopatías como la EP. Potencialmente, el genotipo ApoE, al influir en la secreción de ácidos biliares, podría afectar la composición de la microbiota intestinal para favorecer el desarrollo de organismos que desencadenan el mal plegamiento. Además, también se ha demostrado que tres polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CARD15, que se sabe que están asociados con la enfermedad de Crohn, están sobreexpresados ​​en pacientes con EP, lo que respalda la observación de que la inflamación gastrointestinal contribuye a la patogenia de la EP.