- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03710668
Microbiota Intestinal e Doença de Parkinson
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
- A microbiota intestinal normal é essencial na prevenção da colonização de bactérias nocivas, competindo com elas por recursos vitais, como alimentos e fatores de crescimento.
- Outra maneira pela qual a microbiota intestinal pode melhorar a função da barreira intestinal é através da proteção e melhoria das junções epiteliais apertadas.
- Infecções e doenças também podem afetar brevemente a composição da flora intestinal natural e, consequentemente, ter efeitos nocivos sobre o hospedeiro. Toxinas produzidas por microrganismos patogênicos e a inflamação focal criada por respostas imunes a eles podem aumentar a permeabilidade intestinal.
A função prejudicada da barreira intestinal e o consequente aumento da permeabilidade intestinal podem levar ao aumento da translocação de bactérias intestinais através da parede intestinal e para o tecido linfóide mesentérico. Além disso, o aumento da permeabilidade do intestino também pode aumentar a translocação de produtos metabólicos, como lipopolissacarídeos (LPS) ou peptídeos neuroativos criados pelas bactérias que podem alterar a atividade do sistema nervoso entérico (ENS) e do sistema nervoso central (SNC). O aumento da exposição do SNE ou células imunes da mucosa a bactérias pode provocar uma resposta imune que pode levar à liberação de citocinas inflamatórias e ativação do nervo vago e neurônios aferentes espinhais. As citocinas inflamatórias e o sistema vagal, por sua vez, podem modular a atividade do SNC e SNE. Substâncias neuro/imunes derivadas do lúmen intestinal podem penetrar na mucosa intestinal, ser transportadas pelo sangue, atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) e afetam o SNC. A microbiota intestinal pode influenciar a função do SNC por meio de sua capacidade de sintetizar ou imitar uma variedade de moléculas neuroativas de sinalização do hospedeiro, como acetilcolina (Ach), catecolaminas, ácido gama-aminobutírico (GABA), histamina, melatonina e 5-hidroxitriptamina (5-HT , serotonina). A 5-HT é crucial na regulação do peristaltismo ou modulação da sensação.
A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo multicêntrico caracterizado pelo acúmulo e agregação de alfa-sinucleína (α-syn) na substância negra do sistema nervoso central (SNC) e em outras estruturas neurais. Os sintomas motores clássicos como bradicinesia, tremor de repouso, rigidez e instabilidade postural tardia resultam da morte de células geradoras de dopamina na substância negra. Há também um amplo espectro de manifestações não motoras envolvendo, por exemplo, os sistemas olfativo (perda do olfato), gastrointestinal (GI), cardiovascular e urogenital. Tornou-se evidente que os diferentes níveis do eixo cérebro-intestino, incluindo o sistema nervoso autônomo (SNA) e o sistema nervoso entérico (ENS), podem ser afetados na DP. Recentemente, também foi reconhecido que as interações do eixo cérebro-intestino podem ser essencialmente influenciadas pela microbiota intestinal. Por um lado, a desregulação do eixo cérebro-intestino-microbiota na DP pode resultar em disfunção gastrointestinal, que está presente em mais de 80% dos indivíduos com DP. Por outro lado, essa desregulação também pode contribuir significativamente para a patogênese da própria DP, apoiando a hipótese de que o processo patológico se espalha do intestino para o cérebro.
MICROBIOTA INTESTINAL E DOENÇA DE PARKINSON
Na última década, dados experimentais sugeriram uma interação complexa e bidirecional entre o trato gastrointestinal (GI) e o sistema nervoso central (SNC), o chamado "eixo intestino-cérebro". . Alterações na composição da microbiota intestinal podem causar alterações na função da barreira intestinal e na permeabilidade intestinal, afetando não apenas as células epiteliais GI e o sistema imunológico, mas também o SNE, incluindo neurônios e células gliais. As interações bidirecionais do eixo cérebro-intestino-microbiota modulam as respostas pró e anti-inflamatórias. Tem sido sugerido que as alterações da microbiota intestinal associadas à inflamação intestinal podem contribuir para o início do dobramento incorreto de α-syn. Há um número crescente de evidências confirmando que as alterações da microbiota intestinal precedem ou ocorrem durante o curso da DP. No entanto, a relação causal entre as alterações da microbiota e a patogênese da DP permanece obscura.
O interessante conceito de mimetismo molecular envolvendo a microbiota na neurodegeneração também foi proposto. De fato, Friedland sugeriu que as proteínas bacterianas podem provocar dobramento incorreto cruzado, inflamação e estresse oxidativo e toxicidade celular na neurodegeneração, iniciando ou influenciando de outra forma o desenvolvimento da DP, doença de Alzheimer e outros distúrbios relacionados. As vias de processos de mimetismo molecular induzidos por amiloide bacteriano podem envolver TLR2/1, C14 e NFκB, entre outros. A ativação do sistema imunológico inato pela microbiota (que reside no intestino e nas cavidades oral/nasal) pode aumentar a resposta inflamatória aos amilóides cerebrais, como α-syn. Trudler et al postularam que o amiloide cerebral pode imitar infecção viral ou bacteriana, resultando na ativação de células gliais por meio de TLRs. Especificamente, foi documentado que a neuroinflamação na DP está associada à regulação positiva da sinalização de TLR2 e à ativação da microglia. TLR2, desempenhando um papel importante na regulação da integridade da barreira intestinal, também foi encontrado para ativar células microgliais no SNC. Tem sido sugerido que a resposta imune periférica caracterizada pela presença de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-8 no soro induz uma ruptura da barreira hematoencefálica e promove inflamação mediada pela microglia e neurotoxicidade. Em um modelo animal livre de germes, descobriu-se que a microbiota intestinal influencia a permeabilidade da barreira hematoencefálica associada à expressão reduzida das proteínas da junção apertada de forma homóloga, pois afeta a barreira epitelial intestinal. Muito recentemente, Sui et al provaram que é possível um transporte bidirecional de α-syn para dentro e para fora do cérebro pela barreira hematoencefálica e sugeriram que a inflamação induzida por LPS poderia aumentar a captação de α-syn pelo cérebro, interrompendo a circulação sanguínea. barreira cerebral.
Em um modelo animal de DP, a inflamação induzida perifericamente demonstrou induzir a via do complemento microglial a danificar os neurônios dopaminérgicos. Vários estudos demonstraram que fatores pró-inflamatórios associados a doenças gastrointestinais crônicas induzem inflamação cerebral e morte de neurônios dopaminérgicos e podem eventualmente ser responsáveis pelo parkinsonismo.
É importante ressaltar que alguns fatores de risco genéticos podem desempenhar um papel crucial nas interações entre o eixo cérebro-intestino-microbiota em relação à inflamação intestinal. Também foi demonstrado que o status de metilação na região do promotor SNCA pode afetar a expressão de α-syn e o risco de DP. Portanto, um papel potencial da microbiota intestinal como um fator epigenético que influencia a metilação do DNA pode ser especulado. Além disso, a variante genética do componente do sistema imune inato - TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells) foi relatada como associada a um maior risco de DP. O alelo ε4 da apolipoproteína E (ApoE) demonstrou aumentar o risco de demência em sinucleinopatias como a DP. Potencialmente, o genótipo ApoE, ao influenciar a secreção de ácidos biliares, pode afetar a composição da microbiota intestinal para favorecer o desenvolvimento de organismos que desencadeiam o dobramento incorreto. Além disso, três polimorfismos de nucleotídeo único no gene CARD15, conhecidos por estarem associados à doença de Crohn, também demonstraram ser superexpressos em pacientes com DP, apoiando a observação de que a inflamação gastrointestinal contribui para a patogênese da DP.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) e a Escala Hoehn & Yahr modificada (H&Y). Escala de Sintomas Não Motores (NMSS).
Dados demográficos e clínicos (Idade, sexo, idade de início, gravidade da doença, sintomas e sinais clínicos, Tipos de tratamento, duração do tratamento, número de crises)
Descrição
Critério de inclusão:
- (50) pacientes diagnosticados com Doença de Parkinson.
- (50) Grupo de controle livre de doença.
Critério de exclusão:
- cirurgias anteriores.
- quaisquer pacientes ou controles atualmente tomando antibióticos ou suplementos probióticos.
- ter um histórico conhecido de doença com uma doença como distúrbios autoimunes, pacientes cardíacos
- história de acidente vascular cerebral, artrite reumatoide, diabetes tipo 1 e DII.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito da microbiota intestinal na patogênese da doença de Parkinson
Prazo: 1 ano
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o mini kit QIAamp DNA Stool para extrair DNA total de bactérias Alguns fatores de risco genéticos podem desempenhar um papel crucial nas interações entre o eixo cérebro-intestino-microbiota em relação à inflamação intestinal.
Também foi demonstrado que o status de metilação na região do promotor SNCA pode afetar a expressão de α-syn e o risco de DP
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GMAPD
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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