Darmmicrobiota en de ziekte van Parkinson

• Normale darmmicrobiota is essentieel bij het voorkomen van kolonisatie van de schadelijke bacteriën door met hen te concurreren om vitale hulpbronnen zoals voedsel en groeifactoren.
• Een andere manier waarop de darmmicrobiota de functie van de darmbarrière kan verbeteren, is door epitheliale tight junctions te beschermen en te verbeteren.
• Infectie en ziekte kunnen ook kortstondig de samenstelling van de natuurlijke darmflora aantasten en daardoor schadelijke effecten hebben op de gastheer. Toxines die worden geproduceerd door pathogene micro-organismen en de focale ontsteking die wordt veroorzaakt door immuunreacties daarop, kunnen de darmpermeabiliteit vergroten.

Een verminderde darmbarrièrefunctie en de daaruit voortvloeiende verhoogde darmpermeabiliteit kan leiden tot een verhoogde translocatie van darmbacteriën door de darmwand en naar het mesenteriale lymfoïde weefsel. Bovendien kan een verhoogde doorlaatbaarheid van de darm ook de translocatie van metabolische producten verhogen, zoals lipopolysaccharide (LPS) of neuroactieve peptiden die door de bacteriën worden aangemaakt en die de activiteit van het enterische zenuwstelsel (ENS) en het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen veranderen. Verhoogde blootstelling van de ENS of mucosale immuuncellen aan bacteriën kan een immuunrespons uitlokken die kan leiden tot het vrijkomen van inflammatoire cytokines en activering van de nervus vagus en spinale afferente neuronen. Ontstekingscytokines en het vagale systeem kunnen op hun beurt de activiteit van het CZS en het ENS moduleren. Neuro-/immuunactieve stoffen afkomstig van het darmlumen kunnen het darmslijmvlies binnendringen, door bloed worden getransporteerd, de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​passeren. en beïnvloeden het CZS. Darmmicrobiota kunnen de werking van het CZS beïnvloeden door hun vermogen om een ​​reeks gastheersignalerende neuroactieve moleculen te synthetiseren of na te bootsen, zoals acetylcholine (Ach), catecholamines, gamma-aminoboterzuur (GABA), histamine, melatonine en 5-hydroxytryptamine (5-HT). , serotonine). 5-HT is cruciaal bij de regulatie van peristaltiek of modulatie van sensatie.

De ziekte van Parkinson (PD) is een multicentrische neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door de accumulatie en aggregatie van alfa-synucleïne (α-syn) in de substantia nigra in het centrale zenuwstelsel (CZS) en in andere neurale structuren. De klassieke motorische symptomen zoals bradykinesie, tremor in rust, rigiditeit en late posturale instabiliteit zijn het gevolg van de dood van dopamine-genererende cellen in de substantia nigra. Er is ook een breed spectrum van niet-motorische manifestaties waarbij bijvoorbeeld olfactorische (reukverlies), gastro-intestinale (GI), cardiovasculaire en urogenitale systemen betrokken zijn. Het is duidelijk geworden dat de verschillende niveaus van de hersen-darm-as, waaronder het autonome zenuwstelsel (ANS) en het enterische zenuwstelsel (ENS), kunnen worden aangetast bij de ziekte van Parkinson. Onlangs is ook erkend dat de interacties tussen de hersen-darmas in wezen kunnen worden beïnvloed door de darmmicrobiota. Enerzijds kan ontregeling van de hersen-darm-microbiota-as bij PD resulteren in GI-disfunctie, die aanwezig is bij meer dan 80% van de PD-patiënten. Aan de andere kant kan deze ontregeling ook aanzienlijk bijdragen aan de pathogenese van PD zelf, wat de hypothese ondersteunt dat het pathologische proces zich verspreidt van de darmen naar de hersenen .

GUT MICROBIOTA EN DE ZIEKTE VAN PARKINSON

In de afgelopen tien jaar hebben experimentele gegevens een complexe en bidirectionele interactie tussen het maagdarmkanaal (GI) en het centrale zenuwstelsel (CZS), de zogenaamde "gut-brain-as" gesuggereerd. . Veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota kunnen veranderingen in de darmbarrièrefunctie en darmpermeabiliteit veroorzaken, die niet alleen de GI-epitheelcellen en het immuunsysteem aantasten, maar ook het ENS, inclusief zowel neuronen als gliacellen. De bidirectionele interacties tussen de hersen-darm-microbiota-as moduleren pro- en anti-inflammatoire reacties. Er is gesuggereerd dat de veranderingen in de darmmicrobiota geassocieerd met darmontsteking kunnen bijdragen aan het initiëren van verkeerd gevouwen α-syn. Er is een groeiend aantal bewijzen dat bevestigt dat veranderingen in de darmmicrobiota voorafgaan aan of optreden tijdens de ziekte van Parkinson. Het oorzakelijk verband tussen de veranderingen in de microbiota en de pathogenese van PD blijft echter onduidelijk.

Het interessante concept van moleculaire nabootsing van de microbiota bij neurodegeneratie is ook voorgesteld. Friedland suggereerde inderdaad dat bacteriële eiwitten misvouwing tussen zaden, ontsteking en oxidatieve stress, en cellulaire toxiciteit bij neurodegeneratie kunnen veroorzaken, waardoor de ontwikkeling van PD, de ziekte van Alzheimer en andere gerelateerde aandoeningen wordt geïnitieerd of anderszins wordt beïnvloed. Paden van moleculaire nabootsingsprocessen geïnduceerd door bacterieel amyloïde kunnen onder andere betrekking hebben op TLR2 / 1, C14 en NFKB. Priming van het aangeboren immuunsysteem door de microbiota (die zich in de darmen en mond-/neusholten bevinden) kan de ontstekingsreactie op cerebrale amyloïden zoals α-syn versterken. Trudler et al stelden dat cerebrale amyloïde een virale of bacteriële infectie kan nabootsen, resulterend in activering van gliacellen door middel van TLR's. Specifiek is gedocumenteerd dat neuro-inflammatie bij PD geassocieerd is met opregulatie van TLR2-signalering en activering van microglia. Van TLR2, dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van de integriteit van de darmbarrière, is ook gevonden dat het microgliale cellen in het CZS activeert. Er is gesuggereerd dat de perifere immuunrespons die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1β en IL-8 in het serum, een verstoring van de bloed-hersenbarrière veroorzaakt en microglia-gemedieerde ontsteking en ontsteking bevordert. neurotoxiciteit. In een kiemvrij diermodel is gevonden dat de darmmicrobiota de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, geassocieerd met verminderde expressie van de tight junction-eiwitten, op een homologische manier beïnvloedt, aangezien het de darmepitheelbarrière beïnvloedt. Zeer recent hebben Sui et al. bewezen dat een bidirectioneel transport van α-syn in en uit de hersenen door de bloed-hersenbarrière mogelijk is en suggereerden dat door LPS geïnduceerde ontsteking de opname van α-syn door de hersenen zou kunnen verhogen door de bloed-hersenbarrière te verstoren. hersenbarrière.

In een diermodel van PD werd aangetoond dat perifeer geïnduceerde ontsteking de microgliale complementroute induceert om dopaminerge neuronen te beschadigen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat pro-inflammatoire factoren geassocieerd met chronische gastro-intestinale ziekten hersenontsteking en de dood van dopaminerge neuronen veroorzaken en uiteindelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor parkinsonisme.

Belangrijk is dat sommige genetische risicofactoren een cruciale rol kunnen spelen in de interacties tussen de hersen-darm-microbiota-as met betrekking tot darmontsteking. Er is ook aangetoond dat de methylatiestatus in het SNCA-promotergebied de expressie van a-syn en het risico op PD kan beïnvloeden. Daarom kan worden gespeculeerd over een mogelijke rol van de darmmicrobiota als een epigenetische factor die DNA-methylatie beïnvloedt. Bovendien is gemeld dat de genetische variant van de component van het aangeboren immuunsysteem - TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells) geassocieerd is met een hoger risico op PD. Van het ε4-allel van apolipoproteïne E (ApoE) is aangetoond dat het het risico op dementie bij synucleinopathieën zoals PD verhoogt. Mogelijk kan het ApoE-genotype, door de galzuursecretie te beïnvloeden, de samenstelling van de darmmicrobiota beïnvloeden om de ontwikkeling van organismen te bevorderen die verkeerd vouwen veroorzaken. Bovendien is aangetoond dat drie enkele nucleotide polymorfismen in het CARD15-gen, waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met de ziekte van Crohn, ook tot overexpressie komen bij PD-patiënten, wat de observatie ondersteunt dat GI-ontsteking bijdraagt ​​aan de pathogenese van PD.