Микробиота кишечника и болезнь Паркинсона

• Нормальная микробиота кишечника необходима для предотвращения колонизации вредных бактерий, конкурируя с ними за жизненно важные ресурсы, такие как пища и факторы роста.
• Еще один способ, с помощью которого кишечная микробиота может улучшить функцию кишечного барьера, заключается в защите и улучшении плотных контактов эпителия.
• Инфекции и заболевания также могут кратковременно влиять на состав естественной кишечной флоры и, следовательно, оказывать вредное воздействие на хозяина. Токсины, продуцируемые патогенными микроорганизмами, и очаговое воспаление, вызванное иммунным ответом на них, могут повышать проницаемость кишечника.

Нарушение функции кишечного барьера и, как следствие, повышенная проницаемость кишечника могут привести к увеличению транслокации кишечных бактерий через стенку кишечника в лимфоидную ткань брыжейки. Кроме того, повышенная проницаемость кишечника может также увеличить транслокацию продуктов метаболизма, таких как липополисахариды (ЛПС) или нейроактивные пептиды, созданные бактериями, которые могут изменять активность энтеральной нервной системы (ЭНС) и центральной нервной системы (ЦНС). Повышенное воздействие бактерий на иммунные клетки ЭНС или слизистой оболочки может спровоцировать иммунный ответ, который может привести к высвобождению воспалительных цитокинов и активации блуждающего нерва и спинальных афферентных нейронов. Воспалительные цитокины и вагусная система, в свою очередь, могут модулировать активность ЦНС и ЭНС. Нейро/иммуноактивные вещества, полученные из просвета кишечника, могут проникать через слизистую оболочку кишечника, транспортироваться кровью, преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и влияют на ЦНС. Микробиота кишечника может влиять на функцию ЦНС благодаря своей способности синтезировать или имитировать ряд нейроактивных молекул, передающих сигнал хозяину, таких как ацетилхолин (АХ), катехоламины, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, мелатонин и 5-гидрокситриптамин (5-НТ). , серотонин). 5-НТ играет решающую роль в регуляции перистальтики или модуляции чувствительности.

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой многоцентровое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением и агрегацией альфа-синуклеина (α-син) в черной субстанции центральной нервной системы (ЦНС) и других нервных структурах. Классические двигательные симптомы, такие как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и поздняя постуральная неустойчивость, являются результатом гибели клеток, продуцирующих дофамин, в черной субстанции. Существует также широкий спектр немоторных проявлений, включающих, например, обоняние (потеря обоняния), желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), сердечно-сосудистую и мочеполовую системы. Стало очевидным, что при БП могут поражаться различные уровни оси мозг-кишка, включая вегетативную нервную систему (ВНС) и энтеральную нервную систему (ЭНС). Недавно также было признано, что на взаимодействие осей мозг-кишка может существенно влиять кишечная микробиота. С одной стороны, нарушение регуляции оси мозг-кишечник-микробиота при БП может привести к дисфункции ЖКТ, которая присутствует более чем у 80% пациентов с БП. С другой стороны, эта дисрегуляция может также вносить значительный вклад в патогенез самой БП, подтверждая гипотезу о том, что патологический процесс распространяется из кишечника в мозг.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

Экспериментальные данные, полученные за последнее десятилетие, свидетельствуют о сложном и двунаправленном взаимодействии между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС), так называемой «кишечно-мозговой оси». . Изменения в составе микробиоты кишечника могут вызывать изменения барьерной функции кишечника и проницаемости кишечника, затрагивая не только эпителиальные клетки ЖКТ и иммунную систему, но и ЭНС, включая как нейроны, так и глиальные клетки. Двунаправленные взаимодействия оси мозг-кишечник-микробиота модулируют про- и противовоспалительные реакции. Было высказано предположение, что изменения кишечной микробиоты, связанные с воспалением кишечника, могут способствовать инициированию неправильной укладки α-син. Растет число доказательств, подтверждающих, что изменения микробиоты кишечника предшествуют или происходят во время течения болезни Паркинсона. Однако причинно-следственная связь между изменениями микробиоты и патогенезом БП остается неясной.

Также была предложена интересная концепция молекулярной мимикрии с участием микробиоты при нейродегенерации. Действительно, Фридланд предположил, что бактериальные белки могут вызывать перекрестное неправильное свертывание, воспаление и окислительный стресс, а также клеточную токсичность при нейродегенерации, инициируя или иным образом влияя на развитие БП, болезни Альцгеймера и других родственных расстройств. Пути процессов молекулярной мимикрии, индуцированных бактериальным амилоидом, могут включать, среди прочего, TLR2/1, C14 и NFκB. Активация врожденной иммунной системы микробиотой (находящейся в кишечнике и ротовой/носовой полостях) может усиливать воспалительную реакцию на церебральные амилоиды, такие как α-син. Trudler et al предположили, что церебральный амилоид может имитировать вирусную или бактериальную инфекцию, приводящую к активации глиальных клеток через TLR. В частности, было задокументировано, что нейровоспаление при БП связано с усилением передачи сигналов TLR2 и активацией микроглии. Было обнаружено, что TLR2, играющий важную роль в регуляции целостности кишечного барьера, активирует клетки микроглии в ЦНС. Было высказано предположение, что периферический иммунный ответ, характеризующийся присутствием в сыворотке провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-8, вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера и способствует опосредованному микроглией воспалению и нейротоксичность. На безмикробной животной модели было обнаружено, что микробиота кишечника влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера, связанную со сниженной экспрессией белков плотных контактов, гомологичным образом, поскольку она влияет на кишечный эпителиальный барьер. Совсем недавно Sui et al. доказали, что возможен двунаправленный транспорт α-сина в мозг и из него через гематоэнцефалический барьер, и предположили, что воспаление, вызванное ЛПС, может увеличить поглощение α-сина мозгом, нарушая кровообращение. мозговой барьер.

В модели БП на животных было показано, что периферическое воспаление индуцирует путь комплемента микроглии, повреждающий дофаминергические нейроны. Несколько исследований показали, что провоспалительные факторы, связанные с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, вызывают воспаление головного мозга и гибель дофаминергических нейронов и в конечном итоге могут быть причиной паркинсонизма.

Важно отметить, что некоторые генетические факторы риска могут играть решающую роль во взаимодействии между осью мозг-кишечник-микробиота в отношении воспаления кишечника. Также было показано, что статус метилирования в промоторной области SNCA может влиять на экспрессию α-син и риск БП. Следовательно, можно предположить потенциальную роль кишечной микробиоты как эпигенетического фактора, влияющего на метилирование ДНК. Кроме того, сообщалось, что генетический вариант компонента врожденной иммунной системы - TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках) связан с более высоким риском развития болезни Паркинсона. Было показано, что аллель ε4 аполипопротеина E (ApoE) увеличивает риск деменции при синуклеинопатиях, таких как БП. Потенциально генотип ApoE, влияя на секрецию желчных кислот, может влиять на состав кишечной микробиоты, способствуя развитию организмов, вызывающих неправильную укладку. Кроме того, было показано, что три однонуклеотидных полиморфизма в гене CARD15, которые, как известно, связаны с болезнью Крона, также чрезмерно экспрессируются у пациентов с БП, что подтверждает наблюдение, что воспаление ЖКТ способствует патогенезу БП.