- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03710668
Darmmikrobiota und Parkinson-Krankheit
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
- Eine normale Darmmikrobiota ist wichtig, um die Ansiedlung schädlicher Bakterien zu verhindern, indem sie mit ihnen um lebenswichtige Ressourcen wie Nahrung und Wachstumsfaktoren konkurriert.
- Eine weitere Möglichkeit, wie Darmmikrobiota die Funktion der Darmbarriere verbessern kann, besteht darin, epitheliale Tight Junctions zu schützen und zu verbessern.
- Auch Infektionen und Krankheiten können kurzzeitig die Zusammensetzung der natürlichen Darmflora beeinträchtigen und somit schädliche Auswirkungen auf den Wirt haben. Von pathogenen Mikroorganismen produzierte Toxine und die durch Immunreaktionen auf sie verursachte fokale Entzündung können die Darmpermeabilität erhöhen.
Eine beeinträchtigte Darmbarrierefunktion und eine daraus resultierende erhöhte Darmpermeabilität können zu einer verstärkten Translokation von Darmbakterien durch die Darmwand und in das mesenteriale Lymphgewebe führen. Darüber hinaus kann eine erhöhte Durchlässigkeit des Darms auch die Translokation von Stoffwechselprodukten wie Lipopolysaccharid (LPS) oder neuroaktiven Peptiden erhöhen, die von den Bakterien erzeugt werden und die Aktivität des enterischen Nervensystems (ENS) und des zentralen Nervensystems (ZNS) verändern können. Eine erhöhte Exposition des ENS oder der mukosalen Immunzellen gegenüber Bakterien kann eine Immunantwort auslösen, die zur Freisetzung entzündlicher Zytokine und zur Aktivierung des Vagusnervs und der spinalen afferenten Neuronen führen kann. Entzündliche Zytokine und das Vagussystem wiederum können die Aktivität des ZNS und des ENS modulieren. Aus dem Darmlumen stammende neuro-/immunaktive Substanzen können in die Darmschleimhaut eindringen, über das Blut transportiert werden und die Blut-Hirn-Schranke (BBB) überwinden. und das ZNS beeinflussen. Darmmikrobiota können die ZNS-Funktion durch ihre Fähigkeit beeinflussen, eine Reihe von neuroaktiven Wirtssignalmolekülen wie Acetylcholin (Ach), Katecholamine, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Histamin, Melatonin und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) zu synthetisieren oder nachzuahmen , Serotonin). 5-HT ist entscheidend für die Regulierung der Peristaltik oder die Modulation der Empfindung.
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine multizentrische neurodegenerative Erkrankung, die durch die Akkumulation und Aggregation von Alfa-Synuclein (α-syn) in der Substantia nigra im Zentralnervensystem (ZNS) und in anderen neuronalen Strukturen gekennzeichnet ist. Die klassischen motorischen Symptome wie Bradykinesie, Ruhetremor, Rigidität und späte Haltungsinstabilität resultieren aus dem Absterben dopaminerzeugender Zellen in der Substantia nigra. Es gibt auch ein breites Spektrum nichtmotorischer Manifestationen, die beispielsweise das olfaktorische System (Geruchsverlust), das Magen-Darm-System (GI), das Herz-Kreislauf-System und das Urogenitalsystem betreffen. Es hat sich gezeigt, dass die verschiedenen Ebenen der Gehirn-Darm-Achse, einschließlich des autonomen Nervensystems (ANS) und des enterischen Nervensystems (ENS), bei der Parkinson-Krankheit betroffen sein können. Kürzlich wurde auch erkannt, dass die Interaktionen zwischen Gehirn und Darmachse im Wesentlichen durch die Darmmikrobiota beeinflusst werden können. Einerseits kann eine Fehlregulation der Gehirn-Darm-Mikrobiota-Achse bei Parkinson zu einer gastrointestinalen Dysfunktion führen, die bei über 80 % der Parkinson-Patienten auftritt. Andererseits kann diese Fehlregulation auch erheblich zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit selbst beitragen, was die Hypothese stützt, dass sich der pathologische Prozess vom Darm auf das Gehirn ausbreitet.
Darmmikrobiota und Parkinson-Krankheit
Im letzten Jahrzehnt deuten experimentelle Daten auf eine komplexe und bidirektionale Interaktion zwischen dem Magen-Darm-Trakt (GI) und dem Zentralnervensystem (ZNS), der sogenannten „Darm-Hirn-Achse“, hin. . Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota können zu Veränderungen der Darmbarrierefunktion und der Darmpermeabilität führen und sich nicht nur auf die GI-Epithelzellen und das Immunsystem, sondern auch auf das ENS, einschließlich Neuronen und Gliazellen, auswirken. Die bidirektionalen Interaktionen zwischen Gehirn, Darm und Mikrobiota-Achse modulieren pro- und antiinflammatorische Reaktionen. Es wurde vermutet, dass die mit Darmentzündungen einhergehenden Veränderungen der Darmmikrobiota zur Auslösung einer α-syn-Fehlfaltung beitragen können. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Veränderungen der Darmmikrobiota der Parkinson-Krankheit vorausgehen oder im Verlauf auftreten. Der kausale Zusammenhang zwischen den Veränderungen der Mikrobiota und der Pathogenese der Parkinson-Krankheit bleibt jedoch unklar.
Es wurde auch das interessante Konzept der molekularen Mimikry vorgeschlagen, bei der die Mikrobiota an der Neurodegeneration beteiligt ist. Tatsächlich schlug Friedland vor, dass bakterielle Proteine kreuzweise Fehlfaltungen, Entzündungen und oxidativen Stress sowie zelluläre Toxizität bei Neurodegeneration hervorrufen könnten, wodurch die Entwicklung von Parkinson, Alzheimer und anderen damit verbundenen Erkrankungen ausgelöst oder anderweitig beeinflusst werden könnte. Durch bakterielles Amyloid induzierte Wege molekularer Mimikry-Prozesse können unter anderem TLR2/1, C14 und NFκB umfassen. Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch die Mikrobiota (die sich im Darm und in den Mund-/Nasenhöhlen befindet) kann die Entzündungsreaktion auf zerebrale Amyloide wie α-syn verstärken. Trudler et al. postulierten, dass zerebrales Amyloid eine virale oder bakterielle Infektion imitieren kann, die zu einer Aktivierung von Gliazellen durch TLRs führt. Insbesondere wurde dokumentiert, dass Neuroinflammation bei Parkinson mit einer Hochregulierung der TLR2-Signalübertragung und der Aktivierung von Mikroglia verbunden ist. Es wurde auch festgestellt, dass TLR2, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Integrität der Darmbarriere spielt, Mikrogliazellen im ZNS aktiviert. Es wurde vermutet, dass die periphere Immunantwort, die durch das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IL-8 im Serum gekennzeichnet ist, eine Störung der Blut-Hirn-Schranke induziert und Mikroglia-vermittelte Entzündungen fördert Neurotoxizität. In einem keimfreien Tiermodell wurde festgestellt, dass die Darmmikrobiota die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, die mit einer verminderten Expression der Tight-Junction-Proteine verbunden ist, auf homologische Weise beeinflusst, da sie die Darmepithelbarriere beeinflusst. Erst kürzlich haben Sui et al. bewiesen, dass ein bidirektionaler Transport von α-syn durch die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn hinein und aus diesem heraus möglich ist, und schlugen vor, dass eine LPS-induzierte Entzündung die α-syn-Aufnahme durch das Gehirn erhöhen könnte, indem sie die Blut-Hirn-Schranke stört. Gehirnschranke.
In einem Tiermodell der Parkinson-Krankheit wurde gezeigt, dass eine peripher induzierte Entzündung den mikroglialen Komplementweg induziert, um dopaminerge Neuronen zu schädigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass entzündungsfördernde Faktoren im Zusammenhang mit chronischen Magen-Darm-Erkrankungen eine Gehirnentzündung und den Tod dopaminerger Neuronen auslösen und letztendlich für Parkinsonismus verantwortlich sein könnten.
Wichtig ist, dass einige genetische Risikofaktoren möglicherweise eine entscheidende Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen der Gehirn-Darm-Mikrobiota-Achse im Hinblick auf Darmentzündungen spielen. Es wurde auch gezeigt, dass der Methylierungsstatus in der SNCA-Promotorregion die α-syn-Expression und das Risiko für Parkinson beeinflussen kann. Daher kann über eine mögliche Rolle der Darmmikrobiota als epigenetischer Faktor spekuliert werden, der die DNA-Methylierung beeinflusst. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die genetische Variante der Komponente des angeborenen Immunsystems – TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) – mit einem höheren Risiko für Parkinson verbunden ist. Es wurde gezeigt, dass das ε4-Allel von Apolipoprotein E (ApoE) das Demenzrisiko bei Synukleinopathien wie Parkinson erhöht. Möglicherweise könnte der ApoE-Genotyp durch Beeinflussung der Gallensäuresekretion die Zusammensetzung der Darmmikrobiota beeinflussen und so die Entwicklung von Organismen begünstigen, die eine Fehlfaltung auslösen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass drei Einzelnukleotidpolymorphismen im CARD15-Gen, von denen bekannt ist, dass sie mit Morbus Crohn in Zusammenhang stehen, bei Parkinson-Patienten überexprimiert sind, was die Beobachtung stützt, dass GI-Entzündungen zur Pathogenese von Parkinson beitragen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) und die modifizierte Hoehn & Yahr Scale (H&Y). Skala für nichtmotorische Symptome (NMSS).
Demografische und klinische Daten (Alter, Geschlecht, Erkrankungsalter, Schwere der Erkrankung, klinische Symptome und Anzeichen, Behandlungsarten, Behandlungsdauer, Anzahl der Anfälle)
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- (50) Patienten mit diagnostizierter Parkinson-Krankheit.
- (50) Kontrollgruppe frei von Krankheiten.
Ausschlusskriterien:
- Voroperationen.
- alle Patienten oder Kontrollpersonen, die derzeit Antibiotika oder probiotische Nahrungsergänzungsmittel einnehmen.
- wenn Sie eine bekannte Krankheitsgeschichte mit einer Krankheit wie Autoimmunerkrankungen oder Herzpatienten haben
- Vorgeschichte von Schlaganfall, rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und IBD.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Einfluss der Darmmikrobiota auf die Pathogenese der Parkinson-Krankheit
Zeitfenster: 1 Jahr
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das QIAamp DNA Stool Mini-Kit zur Extraktion der gesamten Bakterien-DNA. Einige genetische Risikofaktoren können eine entscheidende Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen der Gehirn-Darm-Mikrobiota-Achse im Hinblick auf Darmentzündungen spielen.
Es wurde auch gezeigt, dass der Methylierungsstatus in der SNCA-Promotorregion die α-syn-Expression und das Risiko für Parkinson beeinflussen kann
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1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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- GMAPD
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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