Mikrobiota jelitowa i choroba Parkinsona

• Prawidłowa mikroflora jelitowa jest niezbędna do zapobiegania kolonizacji szkodliwych bakterii poprzez konkurowanie z nimi o niezbędne zasoby, takie jak pożywienie i czynniki wzrostu.
• Innym sposobem, w jaki mikroflora jelitowa może poprawić funkcję bariery jelitowej, jest ochrona i poprawa szczelnych połączeń nabłonkowych.
• Zakażenia i choroby mogą również na krótko wpłynąć na naturalny skład flory jelitowej iw konsekwencji mieć szkodliwy wpływ na gospodarza. Toksyny wytwarzane przez patogenne mikroorganizmy i ogniskowe zapalenie wywołane odpowiedzią immunologiczną na nie mogą zwiększać przepuszczalność jelit.

Upośledzona funkcja bariery jelitowej i wynikająca z tego zwiększona przepuszczalność jelita mogą prowadzić do zwiększonej translokacji bakterii jelitowych przez ścianę jelita do krezkowej tkanki limfatycznej. Ponadto zwiększona przepuszczalność jelita może również zwiększyć translokację produktów metabolicznych, takich jak lipopolisacharyd (LPS) lub neuroaktywne peptydy wytwarzane przez bakterie, które mogą zmieniać aktywność jelitowego układu nerwowego (ENS) i ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zwiększona ekspozycja ENS lub komórek odpornościowych błony śluzowej na bakterie może wywołać odpowiedź immunologiczną, która może prowadzić do uwolnienia zapalnych cytokin i aktywacji nerwu błędnego i rdzeniowych neuronów doprowadzających. Z kolei cytokiny zapalne i układ błędny mogą modulować aktywność OUN i ENS. Substancje neuro/immunoaktywne pochodzące ze światła jelita mogą przenikać przez błonę śluzową jelita, być transportowane przez krew, przekraczać barierę krew-mózg (BBB) i wpływają na OUN. Mikroflora jelitowa może wpływać na funkcje OUN poprzez ich zdolność do syntezy lub naśladowania szeregu neuroaktywnych cząsteczek sygnalizujących gospodarza, takich jak acetylocholina (Ach), katecholaminy, kwas gamma-aminomasłowy (GABA), histamina, melatonina i 5-hydroksytryptamina (5-HT , serotonina). 5-HT ma kluczowe znaczenie w regulacji perystaltyki jelit czy modulacji czucia.

Choroba Parkinsona (PD) jest wieloośrodkowym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się gromadzeniem i agregacją alfa-synukleiny (α-syn) w istocie czarnej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i innych strukturach nerwowych. Klasyczne objawy motoryczne, takie jak spowolnienie ruchowe, drżenie spoczynkowe, sztywność i późna niestabilność postawy, wynikają z obumierania komórek wytwarzających dopaminę w istocie czarnej. Istnieje również szerokie spektrum objawów pozamotorycznych obejmujących na przykład układ węchowy (utrata węchu), żołądkowo-jelitowy (GI), sercowo-naczyniowy i moczowo-płciowy. Stało się oczywiste, że PD może mieć wpływ na różne poziomy osi mózgowo-jelitowej, w tym autonomiczny układ nerwowy (ANS) i jelitowy układ nerwowy (ENS). Ostatnio uznano również, że na interakcje osi mózg-jelito może zasadniczo wpływać mikroflora jelitowa. Z jednej strony dysregulacja osi mózg-jelita-mikrobiota w PD może skutkować dysfunkcją przewodu pokarmowego, która występuje u ponad 80% osób z PD. Z drugiej strony, ta dysregulacja może również znacząco przyczynić się do patogenezy samej choroby Parkinsona, wspierając hipotezę, że patologiczny proces rozprzestrzenia się z jelit do mózgu.

MIKROBIOTA JELITOWA A CHOROBA PARKINSONA

W ciągu ostatniej dekady dane eksperymentalne sugerowały złożoną i dwukierunkową interakcję między przewodem pokarmowym (GI) a ośrodkowym układem nerwowym (OUN), tak zwaną „oś jelita-mózg”. . Zmiany w składzie mikroflory jelitowej mogą powodować zmiany w funkcji bariery jelitowej i przepuszczalności jelit, wpływając nie tylko na komórki nabłonka przewodu pokarmowego i układ odpornościowy, ale także na ENS, w tym zarówno neurony, jak i komórki glejowe. Dwukierunkowe interakcje osi mózg-jelita-mikrobiota modulują reakcje pro- i przeciwzapalne. Sugerowano, że zmiany mikroflory jelitowej związane z zapaleniem jelit mogą przyczyniać się do zapoczątkowania nieprawidłowego fałdowania α-syn. Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających, że zmiany mikroflory jelitowej poprzedzają lub występują w przebiegu choroby Parkinsona. Jednak związek przyczynowy między zmianami mikroflory a patogenezą PD pozostaje niejasny.

Zaproponowano również interesującą koncepcję mimikry molekularnej z udziałem mikrobiomu w neurodegeneracji. Rzeczywiście, Friedland zasugerował, że białka bakteryjne mogą wywoływać nieprawidłowe fałdowanie krzyżowe, stany zapalne i stres oksydacyjny oraz toksyczność komórkową w neurodegeneracji, inicjując lub w inny sposób wpływając na rozwój PD, choroby Alzheimera i innych powiązanych zaburzeń. Szlaki procesów mimikry molekularnej indukowane przez amyloid bakteryjny mogą obejmować między innymi TLR2/1, C14 i NFκB. Pobudzanie wrodzonego układu odpornościowego przez mikroflorę (zamieszkującą jelita i jamę ustną/nosową) może nasilać odpowiedź zapalną na amyloidy mózgowe, takie jak α-syn. Trudler i wsp. postulowali, że amyloid mózgowy może naśladować infekcję wirusową lub bakteryjną, co skutkuje aktywacją komórek glejowych przez TLR. W szczególności udokumentowano, że zapalenie nerwów w PD jest związane z regulacją w górę sygnalizacji TLR2 i aktywacją mikrogleju. Stwierdzono, że TLR2, odgrywający ważną rolę w regulacji integralności bariery jelitowej, aktywuje komórki mikrogleju w OUN. Sugeruje się, że obwodowa odpowiedź immunologiczna charakteryzująca się obecnością w surowicy cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1β i IL-8, indukuje przerwanie bariery krew-mózg i sprzyja stanom zapalnym, w których pośredniczy mikroglej i neurotoksyczność. W modelu zwierzęcym wolnym od drobnoustrojów stwierdzono, że mikroflora jelitowa wpływa homologicznie na przepuszczalność bariery krew-mózg związaną ze zmniejszoną ekspresją białek połączeń ścisłych, ponieważ wpływa na barierę nabłonkową jelit. Niedawno Sui i wsp. udowodnili, że możliwy jest dwukierunkowy transport α-syn do i z mózgu przez barierę krew-mózg i zasugerowali, że stan zapalny wywołany przez LPS może zwiększyć wychwyt α-syn przez mózg poprzez zakłócenie przepływu krwi bariera mózgowa.

W zwierzęcym modelu PD wykazano, że zapalenie wywołane obwodowo indukuje mikroglejowy szlak dopełniacza w celu uszkodzenia neuronów dopaminergicznych. Kilka badań wykazało, że czynniki prozapalne związane z przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego indukują zapalenie mózgu i śmierć neuronów dopaminergicznych i ostatecznie mogą być odpowiedzialne za parkinsonizm.

Co ważne, niektóre genetyczne czynniki ryzyka mogą odgrywać kluczową rolę w interakcjach między osią mózg-jelito-mikrobiona w odniesieniu do zapalenia jelit. Wykazano również, że status metylacji w regionie promotora SNCA może wpływać na ekspresję α-syn i ryzyko wystąpienia PD. Dlatego można spekulować o potencjalnej roli mikroflory jelitowej jako czynnika epigenetycznego wpływającego na metylację DNA. Ponadto stwierdzono, że wariant genetyczny składnika wrodzonego układu odpornościowego TREM2 (Triggering Receptor Expression on Myeloid cells) wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia PD. Wykazano, że allel ε4 apolipoproteiny E (ApoE) zwiększa ryzyko otępienia w synukleinopatiach, takich jak PD. Potencjalnie genotyp ApoE, wpływając na wydzielanie kwasów żółciowych, może wpływać na skład mikroflory jelitowej, sprzyjając rozwojowi organizmów wywołujących nieprawidłowe fałdowanie. Ponadto wykazano, że polimorfizm trzech pojedynczych nukleotydów w genie CARD15, o którym wiadomo, że jest związany z chorobą Leśniowskiego-Crohna, również ulega nadekspresji u pacjentów z PD, co potwierdza obserwację, że zapalenie przewodu pokarmowego przyczynia się do patogenezy PD.