Microbiote intestinal et maladie de Parkinson

• Le microbiote intestinal normal est essentiel pour empêcher la colonisation des bactéries nocives en les concurrençant pour les ressources vitales telles que la nourriture et les facteurs de croissance.
• Le microbiote intestinal peut également améliorer la fonction de la barrière intestinale en protégeant et en améliorant les jonctions serrées épithéliales.
• L'infection et la maladie peuvent également affecter brièvement la composition de la flore intestinale naturelle et, par conséquent, avoir des effets nocifs sur l'hôte. Les toxines produites par des micro-organismes pathogènes et l'inflammation focale créée par les réponses immunitaires à ceux-ci peuvent augmenter la perméabilité intestinale.

Une fonction de barrière intestinale altérée et une perméabilité intestinale accrue qui en résulte peuvent entraîner une translocation accrue des bactéries intestinales à travers la paroi intestinale et dans le tissu lymphoïde mésentérique. De plus, une perméabilité accrue de l'intestin peut également augmenter la translocation de produits métaboliques tels que les lipopolysaccharides (LPS) ou les peptides neuroactifs créés par les bactéries qui peuvent altérer l'activité du système nerveux entérique (ENS) et du système nerveux central (CNS). Une exposition accrue de l'ENS ou des cellules immunitaires muqueuses aux bactéries peut provoquer une réponse immunitaire qui peut conduire à la libération de cytokines inflammatoires et à l'activation du nerf vague et des neurones afférents spinaux. Les cytokines inflammatoires et le système vagal peuvent à leur tour moduler l'activité du SNC et de l'ENS. Les substances neuro/immuno-actives dérivées de la lumière intestinale peuvent pénétrer dans la muqueuse intestinale, être transportées par le sang, traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) et affecter le SNC. Le microbiote intestinal peut influencer la fonction du SNC grâce à sa capacité à synthétiser ou à imiter une gamme de molécules neuroactives de signalisation de l'hôte, telles que l'acétylcholine (Ach), les catécholamines, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), l'histamine, la mélatonine et la 5-hydroxytryptamine (5-HT , sérotonine). La 5-HT est cruciale dans la régulation du péristaltisme ou la modulation de la sensation.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative multicentrique caractérisée par l'accumulation et l'agrégation d'alpha-synucléine (α-syn) dans la substance noire du système nerveux central (SNC) et dans d'autres structures neurales. Les symptômes moteurs classiques comme la bradykinésie, les tremblements au repos, la rigidité et l'instabilité posturale tardive résultent de la mort des cellules génératrices de dopamine dans la substantia nigra. Il existe également un large éventail de manifestations non motrices impliquant par exemple les systèmes olfactif (perte de l'odorat), gastro-intestinal (GI), cardiovasculaire et urogénital. Il est devenu évident que les différents niveaux de l'axe cerveau-intestin, y compris le système nerveux autonome (ANS) et le système nerveux entérique (ENS), peuvent être affectés dans la MP. Récemment, il a également été reconnu que les interactions de l'axe cerveau-intestin peuvent être essentiellement influencées par le microbiote intestinal. D'une part, la dérégulation de l'axe cerveau-intestin-microbiote dans la MP peut entraîner un dysfonctionnement gastro-intestinal, qui est présent chez plus de 80 % des sujets atteints de MP . D'autre part, cette dérégulation peut également contribuer de manière significative à la pathogenèse de la MP elle-même, soutenant l'hypothèse selon laquelle le processus pathologique se propage de l'intestin au cerveau .

MICROBIOTE INTESTINAL ET MALADIE DE PARKINSON

Au cours de la dernière décennie, des données expérimentales ont suggéré une interaction complexe et bidirectionnelle entre le tractus gastro-intestinal (GI) et le système nerveux central (SNC), le soi-disant « axe intestin-cerveau ». . Des modifications de la composition du microbiote intestinal peuvent entraîner des altérations de la fonction de barrière intestinale et de la perméabilité intestinale, affectant non seulement les cellules épithéliales gastro-intestinales et le système immunitaire, mais également l'ENS, y compris les neurones et les cellules gliales . Les interactions bidirectionnelles de l'axe cerveau-intestin-microbiote modulent les réponses pro- et anti-inflammatoires. Il a été suggéré que les modifications du microbiote intestinal associées à l'inflammation intestinale pourraient contribuer à l'initiation du mauvais repliement α-syn. Il existe un nombre croissant de preuves confirmant que les altérations du microbiote intestinal précèdent ou se produisent au cours de la MP. Cependant, la relation causale entre les changements du microbiote et la pathogenèse de la MP reste incertaine.

Le concept intéressant de mimétisme moléculaire impliquant le microbiote dans la neurodégénérescence a également été proposé. En effet, Friedland a suggéré que les protéines bactériennes peuvent provoquer un mauvais repliement croisé, une inflammation et un stress oxydatif, ainsi qu'une toxicité cellulaire dans la neurodégénérescence, initiant ou influençant autrement le développement de la MP, de la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles apparentés. Les voies des processus de mimétisme moléculaire induits par l'amyloïde bactérienne peuvent impliquer, entre autres, TLR2/1, C14 et NFκB. L'amorçage du système immunitaire inné par le microbiote (résidant dans l'intestin et les cavités orales/nasales) peut améliorer la réponse inflammatoire aux amyloïdes cérébraux tels que l'α-syn. Trudler et al ont postulé que l'amyloïde cérébrale peut imiter une infection virale ou bactérienne entraînant une activation des cellules gliales via les TLR. Plus précisément, il a été documenté que la neuroinflammation dans la MP est associée à une régulation à la hausse de la signalisation TLR2 et à l'activation de la microglie. TLR2, jouant un rôle important dans la régulation de l'intégrité de la barrière intestinale, s'est également avéré activer les cellules microgliales dans le SNC. Il a été suggéré que la réponse immunitaire périphérique caractérisée par la présence de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-1β et l'IL-8 dans le sérum induit une perturbation de la barrière hémato-encéphalique et favorise l'inflammation médiée par la microglie et neurotoxicité. Dans un modèle animal sans germe, il a été constaté que le microbiote intestinal influence la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique associée à une expression réduite des protéines de la jonction serrée de manière homologique car il affecte la barrière épithéliale intestinale. Très récemment, Sui et al ont prouvé qu'un transport bidirectionnel d'α-syn dans et hors du cerveau par la barrière hémato-encéphalique est possible et ont suggéré que l'inflammation induite par le LPS pourrait augmenter l'absorption d'α-syn par le cerveau en perturbant la circulation sanguine. barrière cérébrale.

Dans un modèle animal de MP, il a été démontré que l'inflammation induite par la périphérie induit la voie du complément microglial pour endommager les neurones dopaminergiques. Plusieurs études ont démontré que les facteurs pro-inflammatoires associés aux maladies gastro-intestinales chroniques induisent une inflammation cérébrale et la mort des neurones dopaminergiques et pourraient à terme être responsables du parkinsonisme.

Il est important de noter que certains facteurs de risque génétiques peuvent jouer un rôle crucial dans les interactions entre l'axe cerveau-intestin-microbiote en ce qui concerne l'inflammation intestinale. Il a également été démontré que l'état de méthylation dans la région promotrice SNCA peut affecter l'expression α-syn et le risque de MP. Par conséquent, un rôle potentiel du microbiote intestinal en tant que facteur épigénétique influençant la méthylation de l'ADN peut être spéculé. De plus, une variante génétique du composant du système immunitaire inné - TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells) a été signalée comme étant associée à un risque plus élevé de MP. Il a été démontré que l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E (ApoE) augmente le risque de démence dans les synucléinopathies telles que la MP. Potentiellement, le génotype ApoE, en influençant la sécrétion d'acides biliaires, pourrait affecter la composition du microbiote intestinal pour favoriser le développement d'organismes déclenchant le mauvais repliement. De plus, trois polymorphismes nucléotidiques simples dans le gène CARD15, connus pour être associés à la maladie de Crohn, se sont également avérés surexprimés chez les patients atteints de MP, ce qui confirme l'observation selon laquelle l'inflammation gastro-intestinale contribue à la pathogenèse de la MP.