Střevní mikrobiota a Parkinsonova choroba

• Normální střevní mikroflóra je nezbytná pro prevenci kolonizace škodlivých bakterií tím, že s nimi soutěží o životně důležité zdroje, jako jsou potraviny a růstové faktory.
• Dalším způsobem, jak může střevní mikroflóra zlepšit funkci střevní bariéry, je ochrana a zlepšení těsných spojení epitelu.
• Infekce a onemocnění mohou také krátkodobě ovlivnit složení přirozené střevní flóry a následně mít škodlivé účinky na hostitele. Toxiny produkované patogenními mikroorganismy a fokální zánět vytvořený imunitními reakcemi na ně mohou zvýšit propustnost střeva.

Zhoršená funkce střevní bariéry a následná zvýšená permeabilita střeva může vést ke zvýšené translokaci střevních bakterií přes střevní stěnu a do mezenterické lymfoidní tkáně. Kromě toho zvýšená permeabilita střeva může také zvýšit translokaci metabolických produktů, jako je lipopolysacharid (LPS) nebo neuroaktivní peptidy vytvořené bakteriemi, které mohou změnit aktivitu enterického nervového systému (ENS) a centrálního nervového systému (CNS). Zvýšená expozice ENS nebo slizničních imunitních buněk bakteriím může vyvolat imunitní odpověď, která může vést k uvolnění zánětlivých cytokinů a aktivaci bloudivého nervu a míšních aferentních neuronů. Zánětlivé cytokiny a vagový systém zase mohou modulovat aktivitu CNS a ENS. Neuro/imunitně aktivní látky odvozené ze střevního lumen mohou pronikat střevní sliznicí, být transportovány krví, procházet hematoencefalickou bariérou (BBB) a ovlivňují CNS. Střevní mikroflóra může ovlivnit funkci CNS prostřednictvím své schopnosti syntetizovat nebo napodobovat řadu neuroaktivních molekul signalizujících hostitele, jako je acetylcholin (Ach), katecholaminy, kyselina gama-aminomáselná (GABA), histamin, melatonin a 5-hydroxytryptamin (5-HT). serotonin). 5-HT je rozhodující v regulaci peristaltiky nebo modulaci čití.

Parkinsonova nemoc (PD) je multicentrické neurodegenerativní onemocnění charakterizované akumulací a agregací alfa-synukleinu (α-syn) v substantia nigra v centrálním nervovém systému (CNS) a v dalších nervových strukturách. Klasické motorické symptomy jako bradykineze, klidový třes, rigidita a pozdní posturální nestabilita jsou důsledkem smrti buněk generujících dopamin v substantia nigra. Existuje také široké spektrum nemotorických projevů zahrnujících např. čichový (ztráta čichu), gastrointestinální (GI), kardiovaskulární a urogenitální systém. Ukázalo se, že u PD mohou být ovlivněny různé úrovně osy mozek-střevo včetně autonomního nervového systému (ANS) a enterického nervového systému (ENS). Nedávno bylo také zjištěno, že interakce osy mozek-střevo mohou být v podstatě ovlivněny střevní mikroflórou. Na jedné straně může dysregulace osy mozek-střevo-mikrobiota u PD vést k dysfunkci GI, která je přítomna u více než 80 % subjektů s PD. Na druhou stranu může tato dysregulace také významně přispívat k patogenezi PD samotné, což podporuje hypotézu, že patologický proces se šíří ze střeva do mozku.

STŘEVNÍ MIKROBIOTA A PARKINSONOVA NEMOC

Během posledního desetiletí experimentální údaje naznačovaly komplexní a obousměrnou interakci mezi gastrointestinálním (GI) traktem a centrálním nervovým systémem (CNS), takzvanou "gut-brain axis". . Změny ve složení střevní mikroflóry mohou způsobit změny ve funkci střevní bariéry a střevní permeabilitě, což ovlivňuje nejen GI epiteliální buňky a imunitní systém, ale také ENS včetně neuronů a gliových buněk. Obousměrné interakce osy mozek-střevo-mikrobiota modulují pro- a protizánětlivé reakce. Bylo navrženo, že změny střevní mikroflóry spojené se střevním zánětem mohou přispívat k iniciaci chybného skládání a-syn. Existuje stále více důkazů potvrzujících, že změny střevní mikroflóry předcházejí nebo se vyskytují v průběhu PD. Kauzální vztah mezi změnami mikrobioty a patogenezí PD však zůstává nejasný.

Byl také navržen zajímavý koncept molekulární mimikry zahrnující mikrobiotu v neurodegeneraci. Friedland skutečně navrhl, že bakteriální proteiny mohou vyvolat křížové nesprávné skládání, zánět a oxidační stres a buněčnou toxicitu při neurodegeneraci, iniciovat nebo jinak ovlivňovat rozvoj PD, Alzheimerovy choroby a dalších souvisejících poruch. Dráhy procesů molekulární mimiky indukované bakteriálním amyloidem mohou mimo jiné zahrnovat TLR2/1, C14 a NFκB. Aktivace vrozeného imunitního systému mikrobiotou (pobývající ve střevě a ústních/nosních dutinách) může zvýšit zánětlivou odpověď na mozkové amyloidy, jako je α-syn. Trudler et al předpokládali, že cerebrální amyloid může napodobovat virovou nebo bakteriální infekci vedoucí k aktivaci gliových buněk prostřednictvím TLR. Konkrétně bylo zdokumentováno, že neurozánět u PD je spojen s upregulací signalizace TLR2 a aktivací mikroglií. Bylo také zjištěno, že TLR2, který hraje důležitou roli v regulaci integrity střevní bariéry, aktivuje mikrogliální buňky v CNS. Bylo navrženo, že periferní imunitní odpověď charakterizovaná přítomností prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-α, IL-1β a IL-8 v séru, vyvolává narušení hematoencefalické bariéry a podporuje zánět zprostředkovaný mikrogliemi. neurotoxicita. Na bezmikrobním zvířecím modelu bylo zjištěno, že střevní mikroflóra ovlivňuje propustnost hematoencefalické bariéry spojenou se sníženou expresí proteinů s úzkým spojením homologním způsobem, protože ovlivňuje střevní epiteliální bariéru. Velmi nedávno Sui et al prokázali, že je možný obousměrný transport α-syn do mozku az mozku hematoencefalickou bariérou, a navrhli, že zánět vyvolaný LPS by mohl zvýšit vychytávání α-syn v mozku narušením krevního oběhu. mozková bariéra.

Na zvířecím modelu PD se ukázalo, že periferně indukovaný zánět indukuje dráhu mikrogliálního komplementu k poškození dopaminergních neuronů. Několik studií prokázalo, že prozánětlivé faktory spojené s chronickými GI onemocněními vyvolávají zánět mozku a smrt dopaminergních neuronů a mohly by být nakonec zodpovědné za parkinsonismus.

Důležité je, že některé genetické rizikové faktory mohou hrát zásadní roli v interakcích mezi osou mozek-střevo-mikrobiota s ohledem na zánět střev. Bylo také ukázáno, že stav methylace v oblasti promotoru SNCA může ovlivnit expresi a-syn a riziko PD. Lze tedy spekulovat o potenciální roli střevní mikrobioty jako epigenetického faktoru ovlivňujícího metylaci DNA. Navíc se uvádí, že genetická varianta složky vrozeného imunitního systému - TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells) je spojena s vyšším rizikem PD. Ukázalo se, že alela ε4 apolipoproteinu E (ApoE) zvyšuje riziko demence u synukleinopatií, jako je PD. Potenciálně by genotyp ApoE ovlivněním sekrece žlučových kyselin mohl ovlivnit složení střevní mikroflóry a podpořit tak vývoj organismů spouštějících chybné skládání. Navíc se ukázalo, že u pacientů s PD jsou nadměrně exprimovány tři jednonukleotidové polymorfismy v genu CARD15, o nichž je známo, že jsou spojeny s Crohnovou chorobou, což podporuje pozorování, že zánět GI přispívá k patogenezi PD.