Tarmmikrobiota og Parkinsons sykdom

• Normal tarmmikrobiota er avgjørende for å forhindre kolonisering av de skadelige bakteriene ved å konkurrere med dem om viktige ressurser som mat og vekstfaktorer.
• En annen måte som tarmmikrobiota kan forbedre funksjonen til tarmbarrieren på, er gjennom å beskytte og forbedre epiteltight junctions.
• Infeksjon og sykdom kan også kortvarig påvirke naturlig tarmflorasammensetning og følgelig ha skadelige effekter på verten. Toksiner produsert av patogene mikroorganismer og den fokale betennelsen skapt av immunresponser på dem kan øke tarmens permeabilitet.

Nedsatt tarmbarrierefunksjon og påfølgende økt tarmpermeabilitet kan føre til økt translokasjon av tarmbakterier over tarmveggen og inn i det mesenteriske lymfoide vevet. Videre kan økt permeabilitet i tarmen også øke translokasjonen av metabolske produkter som lipopolysakkarid (LPS) eller nevroaktive peptider skapt av bakteriene som kan endre aktiviteten til det enteriske nervesystemet (ENS) og sentralnervesystemet (CNS). Økt eksponering av ENS eller slimhinneimmunceller for bakterier kan provosere en immunrespons som kan føre til frigjøring av inflammatoriske cytokiner og aktivering av vagusnerven og spinal afferente nevroner. Inflammatoriske cytokiner og det vagale systemet kan på sin side modulere aktiviteten til CNS og ENS. Nevro/immunaktive stoffer avledet fra tarmens lumen kan trenge inn i tarmslimhinnen, transporteres med blod, krysse blod-hjerne-barrieren (BBB) og påvirke CNS. Tarmmikrobiota kan påvirke CNS-funksjonen gjennom deres evne til å syntetisere eller etterligne en rekke vertssignalerende nevroaktive molekyler, som acetylkolin (Ach), katekolaminer, gamma-aminosmørsyre (GABA), histamin, melatonin og 5-hydroksytryptamin (5-HT). serotonin). 5-HT er avgjørende for regulering av peristaltikk eller modulering av følelse.

Parkinsons sykdom (PD) er en multisentrisk nevrodegenerativ lidelse karakterisert ved akkumulering og aggregering av alfa-synuklein (α-syn) i substantia nigra i sentralnervesystemet (CNS) og i andre nevrale strukturer. De klassiske motoriske symptomene som bradykinesi, hvileskjelving, stivhet og sen postural ustabilitet skyldes døden av dopamin-genererende celler i substantia nigra. Det er også et bredt spekter av ikke-motoriske manifestasjoner som involverer for eksempel lukt (tap av lukt), gastrointestinale (GI), kardiovaskulære og urogenitale systemer. Det har blitt tydelig at de forskjellige nivåene av hjerne-tarm-aksen inkludert det autonome nervesystemet (ANS) og det enteriske nervesystemet (ENS) kan bli påvirket ved PD. Nylig har det også blitt erkjent at interaksjoner mellom hjerne-tarmaksen kan være vesentlig påvirket av tarmmikrobiotaen. På den ene siden kan dysregulering av hjerne-tarm-mikrobiota-aksen i PD resultere i GI-dysfunksjon, som er tilstede hos over 80% av PD-personer. På den annen side kan denne dysreguleringen også i betydelig grad bidra til patogenesen til selve PD, og ​​støtter hypotesen om at den patologiske prosessen spres fra tarmen til hjernen.

TARMMIKROBIOTA OG PARKINSONS SYKDOM

I løpet av det siste tiåret har eksperimentelle data antydet en kompleks og toveis interaksjon mellom mage-tarmkanalen (GI) og sentralnervesystemet (CNS), den såkalte "tarm-hjerneaksen". . Endringer i tarmmikrobiotasammensetningen kan forårsake endringer i tarmbarrierefunksjonen og tarmpermeabiliteten, og påvirker ikke bare GI-epitelceller og immunsystem, men også ENS inkludert både nevroner og gliaceller. De toveis hjerne-tarm-mikrobiota-akse-interaksjonene modulerer pro- og anti-inflammatoriske responser. Det har blitt antydet at endringer i tarmmikrobiota assosiert med tarmbetennelse kan bidra til initiering av α-syn feilfolding. Det er et økende antall bevis som bekrefter at endringer i tarmmikrobiota går foran eller oppstår i løpet av PD. Imidlertid er årsakssammenhengen mellom mikrobiotaendringene og patogenesen til PD fortsatt uklar.

Det interessante konseptet med molekylær mimikk som involverer mikrobiotaen i nevrodegenerasjon har også blitt foreslått. Faktisk antydet Friedland at bakterielle proteiner kan fremkalle kryssfrø feilfolding, betennelse og oksidativt stress, og cellulær toksisitet i nevrodegenerasjon, initiere eller på annen måte påvirke utviklingen av PD, Alzheimers sykdom og andre relaterte lidelser. Baner for molekylære mimikkprosesser indusert av bakteriell amyloid kan involvere blant andre TLR2/1, C14 og NFκB. Priming av det medfødte immunsystemet av mikrobiotaen (som ligger i tarmen og munn-/nesehulene) kan forsterke den inflammatoriske responsen på cerebrale amyloider som α-syn. Trudler et al postulerte at cerebral amyloid kan etterligne viral eller bakteriell infeksjon som resulterer i gliacelleaktivering gjennom TLR. Spesifikt har det blitt dokumentert at nevroinflammasjon i PD er assosiert med oppregulering av TLR2-signalering og aktivering av mikroglia. TLR2, som spiller en viktig rolle i reguleringen av integriteten av tarmbarrieren, har også vist seg å aktivere mikrogliaceller i CNS. Det har blitt foreslått at den perifere immunresponsen karakterisert ved tilstedeværelsen av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-1β og IL-8 i serumet induserer en forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren og fremmer mikroglia-mediert betennelse og nevrotoksisitet. I en bakteriefri dyremodell har det blitt funnet at tarmmikrobiotaen påvirker blod-hjernebarriere-permeabiliteten assosiert med redusert ekspresjon av tight junction-proteinene på en homologisk måte da den påvirker tarmepitelbarrieren. Svært nylig beviste Sui et al at en toveis transport av α-syn inn i og ut av hjernen ved hjelp av blod-hjerne-barrieren er mulig, og antydet at LPS-indusert betennelse kunne øke α-syn-opptaket i hjernen ved å forstyrre blod- hjernebarriere.

I en dyremodell av PD ble perifert indusert betennelse vist å indusere den mikrogliale komplementveien for å skade dopaminerge nevroner. Flere studier har vist at pro-inflammatoriske faktorer assosiert med kroniske GI-sykdommer induserer hjernebetennelse og død av dopaminerge nevroner og kan til slutt være ansvarlige for parkinsonisme.

Viktigere, noen genetiske risikofaktorer kan spille en avgjørende rolle i interaksjonene mellom hjerne-tarm-mikrobiota-aksen med hensyn til tarmbetennelse. Det har også blitt vist at metyleringsstatusen i SNCA-promoterregionen kan påvirke α-syn-ekspresjon og risikoen for PD. Derfor kan det spekuleres i en potensiell rolle for tarmmikrobiotaen som en epigenetisk faktor som påvirker DNA-metylering. Videre har genetisk variant av komponenten av medfødt immunsystem - TREM2 (utløsende reseptor uttrykt på myeloide celler) blitt rapportert å være assosiert med en høyere risiko for PD. ε4-allelen til apolipoprotein E (ApoE) har vist seg å øke risikoen for demens ved synukleinopatier som PD. Potensielt kan ApoE-genotype, ved å påvirke gallesyresekresjonen, påvirke sammensetningen av tarmmikrobiotaen for å favorisere utviklingen av organismer som utløser feilfolding. Dessuten har tre enkeltnukleotidpolymorfismer i CARD15-genet, kjent for å være assosiert med Crohns sykdom, også vist seg å være overuttrykt hos PD-pasienter, noe som støtter observasjonen at GI-betennelse bidrar til patogenesen av PD.