Suoliston mikrobiota ja Parkinsonin tauti

• Normaali suoliston mikrobiota on välttämätön haitallisten bakteerien kolonisoinnin estämisessä kilpailemalla niiden kanssa elintärkeistä resursseista, kuten ravinnosta ja kasvutekijöistä.
• Toinen tapa, jolla suoliston mikrobiota voi parantaa suolistoesteen toimintaa, on suojata ja parantaa epiteelin tiiviitä liitoksia.
• Infektio ja sairaus voivat myös hetkellisesti vaikuttaa suolistoflooran luonnolliseen koostumukseen ja siten vaikuttaa haitallisesti isäntään. Patogeenisten mikro-organismien tuottamat toksiinit ja niihin kohdistuvien immuunivasteiden aiheuttama fokaalinen tulehdus voivat lisätä suoliston läpäisevyyttä.

Suoliston estetoiminnan heikkeneminen ja sen seurauksena lisääntynyt suolen läpäisevyys voivat johtaa suoliston bakteerien lisääntyneeseen siirtymiseen suolen seinämän poikki suoliliepeen lymfoidikudokseen. Lisäksi lisääntynyt suolen läpäisevyys voi myös lisätä aineenvaihduntatuotteiden, kuten lipopolysakkaridin (LPS) tai bakteerien tuottamien neuroaktiivisten peptidien, siirtymistä, jotka voivat muuttaa suolistohermoston (ENS) ja keskushermoston (CNS) toimintaa. ENS:n tai limakalvojen immuunisolujen lisääntynyt altistuminen bakteereille voi aiheuttaa immuunivasteen, joka voi johtaa tulehduksellisten sytokiinien vapautumiseen ja vagushermon ja selkäytimen afferenttien hermosolujen aktivoitumiseen. Tulehdukselliset sytokiinit ja emätinjärjestelmä voivat puolestaan ​​moduloida keskushermoston ja ENS:n toimintaa. Suolen luumenista peräisin olevat neuro-/immuuniaktiiviset aineet voivat tunkeutua suolen limakalvolle, kulkeutua veren mukana, ylittää veri-aivoesteen (BBB) ja vaikuttaa keskushermostoon. Suoliston mikrobiota voi vaikuttaa keskushermoston toimintaan sen kyvyn kautta syntetisoida tai matkia isäntäsignaaleja välittäviä neuroaktiivisia molekyylejä, kuten asetyylikoliinia (Ach), katekoliamiineja, gamma-aminovoihappoa (GABA), histamiinia, melatoniinia ja 5-hydroksitryptamiinia (5-HT). , serotoniini). 5-HT on ratkaisevan tärkeä peristaltiikan säätelyssä tai tunteen säätelyssä.

Parkinsonin tauti (PD) on monikeskushermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista alfa-synukleiinin (α-syn) kerääntyminen ja aggregoituminen keskushermoston (CNS) musteen ja muihin hermorakenteisiin. Klassiset motoriset oireet, kuten bradykinesia, lepovapina, jäykkyys ja myöhäinen asennon epävakaus johtuvat dopamiinia tuottavien solujen kuolemasta mustavalkosolussa. On myös laaja kirjo ei-motorisia ilmenemismuotoja, joihin liittyy esimerkiksi haju (haju), maha-suolikanava (GI), sydän- ja verisuonijärjestelmä sekä urogenitaaliset järjestelmät. On käynyt selväksi, että aivo-suolistoakselin eri tasot, mukaan lukien autonominen hermosto (ANS) ja suolistohermosto (ENS), voivat vaikuttaa PD:ssä. Viime aikoina on myös havaittu, että suoliston mikrobiota voi olennaisesti vaikuttaa aivojen ja suoliston akselin vuorovaikutuksiin. Toisaalta aivo-suoli-mikrobiota-akselin säätelyhäiriö PD:ssä voi johtaa GI-häiriöön, jota esiintyy yli 80 prosentilla PD-potilaista. Toisaalta tämä säätelyhäiriö voi myös merkittävästi myötävaikuttaa itse PD:n patogeneesiin, mikä tukee hypoteesia, että patologinen prosessi leviää suolistosta aivoihin.

SUOLLISTEN MIKROBIOT JA PARKINSONIN TAUTI

Viimeisen vuosikymmenen aikana kokeelliset tiedot ovat ehdottaneet monimutkaista ja kaksisuuntaista vuorovaikutusta maha-suolikanavan (GI) ja keskushermoston (CNS), niin sanotun "gut-aivo-akselin" välillä. . Muutokset suoliston mikrobiotan koostumuksessa voivat aiheuttaa muutoksia suoliston estetoiminnassa ja suoliston läpäisevyydessä, mikä ei vaikuta ainoastaan ​​GI-epiteelisoluihin ja immuunijärjestelmään, vaan myös ENS:ään, mukaan lukien sekä hermosolut että gliasolut. Kaksisuuntaiset aivo-suoli-mikrobi-akselin vuorovaikutukset moduloivat pro- ja anti-inflammatorisia vasteita. On ehdotettu, että suoliston mikrobiston muutokset, jotka liittyvät suoliston tulehdukseen, voivat myötävaikuttaa α-syn-virheen laskostumisen alkamiseen. On olemassa kasvava määrä todisteita, jotka vahvistavat, että suoliston mikrobiston muutokset edeltävät PD:tä tai tapahtuvat sen aikana. Syy-yhteys mikrobiotan muutosten ja PD:n patogeneesin välillä on kuitenkin edelleen epäselvä.

Mielenkiintoista käsitettä molekyylimimikristä, joka sisältää mikrobiston hermosolujen rappeutumiseen, on myös ehdotettu. Itse asiassa Friedland ehdotti, että bakteeriproteiinit voivat saada aikaan ristisiementen laskostumista, tulehdusta ja oksidatiivista stressiä sekä solumyrkyllisyyttä hermoston rappeutumisessa, mikä käynnistää tai muuten vaikuttaa PD:n, Alzheimerin taudin ja muiden vastaavien sairauksien kehittymiseen. Bakteeri-amyloidin indusoimien molekyylimimikriprosessien polkuihin voi kuulua muun muassa TLR2/1, C14 ja NFKB. Synnynnäisen immuunijärjestelmän pohjustus mikrobiotalla (suolissa ja suu-/nenäonteloissa) voi lisätä tulehdusvastetta aivoamyloideille, kuten α-synille. Trudler ym. olettivat, että aivoamyloidi voi jäljitellä virus- tai bakteeri-infektiota, mikä johtaa gliasolujen aktivaatioon TLR:ien kautta. Erityisesti on dokumentoitu, että neuroinflammaatio PD:ssä liittyy TLR2-signaloinnin lisääntymiseen ja mikroglian aktivaatioon. TLR2:n, jolla on tärkeä rooli suoliston esteen eheyden säätelyssä, on myös havaittu aktivoivan mikrogliasoluja keskushermostossa. On ehdotettu, että perifeerinen immuunivaste, jolle on tunnusomaista tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF-α:n, IL-1β:n ja IL-8:n läsnäolo seerumissa, aiheuttaa veri-aivoesteen hajoamisen ja edistää mikrogliavälitteistä tulehdusta ja neurotoksisuus. Bakteerittomassa eläinmallissa on havaittu, että suoliston mikrobiota vaikuttaa veri-aivoesteen läpäisevyyteen, joka liittyy tiukan liitoksen proteiinien vähentyneeseen ilmentymiseen, homologisella tavalla, koska se vaikuttaa suoliston epiteelin esteeseen. Sui ym. osoittivat aivan äskettäin, että a-synin kaksisuuntainen kuljetus aivoihin ja aivoista ulos veri-aivoesteen kautta on mahdollista ja ehdottivat, että LPS:n aiheuttama tulehdus voisi lisätä a-synin ottoa aivoissa häiritsemällä verenkiertoa. aivoeste.

PD:n eläinmallissa perifeerisesti indusoidun tulehduksen osoitettiin indusoivan mikrogliakomplementtireittiä vahingoittamaan dopaminergisiä hermosoluja. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kroonisiin GI-sairauksiin liittyvät tulehdusta edistävät tekijät aiheuttavat aivotulehdusta ja dopaminergisten hermosolujen kuolemaa ja voivat lopulta olla vastuussa parkinsonismista.

Tärkeää on, että joillakin geneettisillä riskitekijöillä voi olla ratkaiseva rooli aivo-suolisto-mikrobiota-akselin välisissä vuorovaikutuksessa suolistotulehduksen suhteen. On myös osoitettu, että metylaatiostatus SNCA-promoottorialueella voi vaikuttaa a-syn-ilmentymiseen ja PD-riskiin. Siksi voidaan spekuloida suoliston mikrobiotan mahdollista roolia DNA-metylaatioon vaikuttavana epigeneettisenä tekijänä. Lisäksi synnynnäisen immuunijärjestelmän komponentin geneettisen muunnelman - TREM2:n (myeloidsoluissa ekspressoitunut laukaiseva reseptori) on raportoitu liittyvän suurempaan PD-riskiin. Apolipoproteiini E:n (ApoE) ε4-alleelin on osoitettu lisäävän dementian riskiä synukleinopatioissa, kuten PD:ssä. Mahdollisesti ApoE-genotyyppi, vaikuttamalla sappihapon eritykseen, voi vaikuttaa suoliston mikrobiotan koostumukseen edistääkseen väärinlaskostumista laukaisevien organismien kehittymistä. Lisäksi kolmen yksittäisen nukleotidin polymorfismin CARD15-geenissä, joiden tiedetään liittyvän Crohnin tautiin, on myös osoitettu yli-ilmentyneen PD-potilailla, mikä tukee havaintoa, että GI-tulehdus myötävaikuttaa PD:n patogeneesiin.