장내 미생물군과 파킨슨병

• 정상적인 장내 미생물군은 유해한 박테리아와 음식 및 성장 인자와 같은 중요한 자원을 놓고 경쟁함으로써 유해한 박테리아의 집락 형성을 방지하는 데 필수적입니다.
• 장내 미생물군이 장 장벽의 기능을 강화할 수 있는 또 다른 방법은 상피 밀착 연접을 보호하고 개선하는 것입니다.
• 감염과 질병은 또한 천연 장내 세균총 구성에 잠시 영향을 미치고 결과적으로 숙주에 유해한 영향을 미칠 수 있습니다. 병원성 미생물에 의해 생성된 독소와 이에 대한 면역 반응에 의해 생성된 국소 염증은 장 투과성을 증가시킬 수 있습니다.

장 장벽 기능이 손상되고 결과적으로 장 투과성이 증가하면 장 벽을 가로질러 장간막 림프 조직으로 장내 박테리아의 전위가 증가할 수 있습니다. 또한, 장의 투과성 증가는 지질다당류(LPS) 또는 장신경계(ENS) 및 중추신경계(CNS)의 활동을 변경할 수 있는 박테리아에 의해 생성된 신경활성 펩티드와 같은 대사 산물의 전위를 증가시킬 수 있습니다. ENS 또는 점막 면역 세포의 박테리아에 대한 노출 증가는 염증성 사이토카인의 방출과 미주 신경 및 척수 구심성 뉴런의 활성화로 이어질 수 있는 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 염증성 사이토카인과 미주신경계는 차례로 CNS와 ENS의 활동을 조절할 수 있습니다. 장 내강에서 파생된 신경/면역 활성 물질은 장 점막을 관통할 수 있고, 혈액으로 운반되며, 혈액-뇌-장벽(BBB)을 통과할 수 있습니다. CNS에 영향을 미칩니다. 장내 미생물군은 아세틸콜린(Ach), 카테콜아민, 감마아미노부티르산(GABA), 히스타민, 멜라토닌 및 5-하이드록시트립타민(5-HT , 세로토닌). 5-HT는 연동 운동 또는 감각 조절 조절에 중요합니다.

파킨슨병(PD)은 중추신경계(CNS) 및 기타 신경 구조의 흑질에 알파-시누클레인(α-syn)의 축적 및 응집을 특징으로 하는 다발성 신경퇴행성 장애입니다. 운동완서, 안정 떨림, 경직 및 후기 자세 불안정과 같은 고전적인 운동 증상은 흑질에서 도파민 생성 세포의 사멸로 인해 발생합니다. 예를 들어 후각(후각 상실), 위장관(GI), 심혈관 및 비뇨생식계와 관련된 광범위한 비운동 증상도 있습니다. 자율 신경계(ANS)와 장 신경계(ENS)를 포함하는 뇌-장 축의 다른 수준이 PD에서 영향을 받을 수 있다는 것이 분명해졌습니다. 최근에는 뇌-장 축 상호 작용이 본질적으로 장내 미생물에 의해 영향을 받을 수 있다는 것도 인식되었습니다. 한편, PD에서 뇌-장-미생물총 축의 조절 장애는 PD 피험자의 80% 이상에 존재하는 GI 기능 장애를 초래할 수 있습니다. 다른 한편으로, 이 조절 장애는 PD 자체의 발병에 크게 기여할 수 있으며 병리학적 과정이 장에서 뇌로 퍼진다는 가설을 뒷받침합니다.

장내 미생물과 파킨슨병

지난 10년 동안 실험 데이터는 위장관(GI)과 중추신경계(CNS) 간의 복잡한 양방향 상호 작용, 소위 "장-뇌 축"을 제안했습니다. . 장내 미생물 구성의 변화는 장 장벽 기능과 장 투과성을 변화시켜 위장관 상피 세포와 면역 체계뿐만 아니라 뉴런과 신경아교세포를 포함한 ENS에도 영향을 미칠 수 있습니다. 양방향 뇌-장-미생물총 축 상호작용은 프로 및 항염증 반응을 조절합니다. 장 염증과 관련된 장내 미생물 변화가 α-syn misfolding의 시작에 기여할 수 있다고 제안되었습니다. PD 과정 중에 장내 미생물 변화가 선행되거나 발생한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 그러나 미생물군 변화와 파킨슨 병의 병인 사이의 인과 관계는 불분명합니다.

신경변성에서 미생물군과 관련된 분자 모방의 흥미로운 개념도 제안되었습니다. 실제로, Friedland는 박테리아 단백질이 PD, 알츠하이머병 및 기타 관련 장애의 발병을 시작하거나 영향을 미치는 신경변성에서 교차 종자 잘못된 접힘, 염증 및 산화 스트레스, 세포 독성을 유발할 수 있다고 제안했습니다. 박테리아 아밀로이드에 의해 유도된 분자 모방 과정의 경로는 특히 TLR2/1, C14 및 NFκB를 포함할 수 있습니다. 미생물군(장과 구강/비강에 상주)에 의한 선천 면역 체계의 프라이밍은 α-syn과 같은 대뇌 아밀로이드에 대한 염증 반응을 강화할 수 있습니다. Trudler 등은 대뇌 아밀로이드가 바이러스 또는 세균 감염을 모방하여 TLR을 통해 신경아교세포 활성화를 야기할 수 있다고 가정했습니다. 구체적으로, PD의 신경염증이 TLR2 신호전달의 상향조절 및 미세아교세포의 활성화와 관련이 있다는 것이 문서화되었습니다. 장 장벽 무결성의 조절에 중요한 역할을 하는 TLR2는 또한 CNS에서 미세아교세포를 활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 혈청 내 TNF-α, IL-1β 및 IL-8과 같은 전염증성 사이토카인의 존재를 특징으로 하는 말초 면역 반응은 혈뇌 장벽의 붕괴를 유도하고 미세아교세포 매개 염증을 촉진하는 것으로 제안되었습니다. 신경독성. 무균 동물 모델에서, 장내 미생물군은 장 상피 장벽에 영향을 미치기 때문에 상동적 방식으로 밀착 연접 단백질의 발현 감소와 관련된 혈뇌 장벽 투과성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 아주 최근에 Sui 등은 혈액-뇌 장벽에 의해 뇌 안팎으로 α-syn의 양방향 수송이 가능하다는 것을 증명했으며 LPS로 유도된 염증이 혈액-뇌 장벽을 방해함으로써 뇌에 의한 α-syn 흡수를 증가시킬 수 있다고 제안했습니다. 뇌 장벽.

파킨슨병의 동물 모델에서 말초 유도 염증은 도파민 신경세포를 손상시키는 소교세포 보체 경로를 유도하는 것으로 나타났습니다. 여러 연구에서 만성 위장관 질환과 관련된 전 염증성 요인이 뇌 염증과 도파민 신경 세포의 사멸을 유발하고 결국 파킨슨병의 원인이 될 수 있음을 입증했습니다.

중요하게도, 일부 유전적 위험 인자는 장 염증과 관련하여 뇌-장-미생물총 축 사이의 상호 작용에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 또한 SNCA 프로모터 영역의 메틸화 상태가 α-syn 발현 및 PD 위험에 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌습니다. 따라서 DNA 메틸화에 영향을 미치는 후생유전학적 요인으로서 장내 미생물총의 잠재적인 역할이 추측될 수 있습니다. 또한, 선천 면역 체계 구성 요소의 유전적 변이인 TREM2(골수 세포에서 발현되는 트리거링 수용체)는 파킨슨병에 대한 높은 위험과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 아포지단백 E(ApoE)의 ε4 대립유전자는 PD와 같은 시누클레이노병증에서 치매의 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 잠재적으로, ApoE 유전자형은 담즙산 분비에 영향을 미침으로써 장내 미생물총의 구성에 영향을 미스폴딩을 유발하는 유기체의 발달에 유리하게 작용할 수 있습니다. 또한, 크론병과 관련이 있는 것으로 알려진 CARD15 유전자의 3개의 단일 뉴클레오티드 다형성도 PD 환자에서 과발현되는 것으로 나타났으며, 이는 GI 염증이 PD의 병인에 기여한다는 관찰을 뒷받침합니다.