進行性固形腫瘍およびリンパ腫患者におけるNUC-7738の安全性、薬物動態および臨床活性研究

包含基準:

1. 署名済みの書面によるインフォームド コンセントの提供
2. -固形腫瘍コホートのみ（フェーズIおよびフェーズII; NUC-7738 +ペムブロリズマブコホートを除く）：RECIST v1.1基準に従って測定可能な疾患を伴う進行性固形腫瘍の組織学的に確認された診断および/または評価可能な疾患（評価可能：細胞学的または放射線学的に検出可能）測定可能な疾患の RECIST v1.1 基準を満たさない腹水、腹膜沈着物、または病変などの疾患) 固形腫瘍の場合
3. NUC-7738 + ペムブロリズマブ コホートのみ (第 II 相): RECIST v1.1 基準に従って測定可能な疾患を伴う皮膚黒色腫の組織学的診断が確認された。 -進行性/転移性皮膚黒色腫の2つ以下の以前の治療ラインで進行している必要があります。これには、免疫療法を含むレジメンの1つの以前のラインが含まれる可能性があります（単剤療法または化学療法との併用）。 進行していないが、標準的なペムブロリズマブ単剤療法にNUC 7738を追加することが適切である可能性がある患者も適格です。
4. リンパ腫コホートのみ (フェーズ II): 再発した難治性リンパ腫 (高悪性度および低悪性度の B-NHL、ホジキンリンパ腫および T 細胞性リンパ腫) は、標準治療に適していない、標準治療に難治性である、または標準がないのケアが存在します。 患者は、Cheson et al, 2007 のリンパ腫基準に従って、二次元的に測定可能な疾患を持っている必要があります。
5. フェーズ II のみの固形腫瘍の場合: 患者は、転移性疾患に対して 3 つ以下の以前の治療を受けている必要があります。
6. 18歳以上（年齢上限なし）
7. -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0または1
8. -平均余命は12週間以上
9. 十分な骨髄、肝臓、および腎機能
10. プロトコル要件に準拠する能力
11. 出産の可能性のある患者は、スクリーニング時から治験薬の最終投与後6か月まで、真の禁欲を実践するか、2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります.1つは避妊のバリア方法でなければなりません.
12. -患者は、スクリーニング時および研究の治療中に新しい腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。 生検の実施が疾患の位置により許容できない臨床的リスクに関連する場合を除き、生検は患者を含めるために必須です。 そのような患者は、患者の適格性を判断するために、ケースバイケースで研究メディカルモニターと話し合うことができます。 メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング時に新鮮な腫瘍生検の代わりに 3 か月未満の以前の (アーカイブ) 生検を使用することができます。

除外基準:

以下の除外基準は、すべての患者に適用されます。 以下の NUC-7738 + ペムブロリズマブ コホートの追加の除外基準も参照してください。

1. -NUC-7738の成分のいずれかに対するアレルギー反応の履歴
2. 症候性中枢神経系または軟髄膜転移

3. -化学療法、放射線療法（骨の痛みに対する緩和放射線療法の短期サイクル以外）、免疫療法、または28日以内の別の治験薬への曝露（生物学的製剤の場合、ウォッシュアウト期間の決定はベースごとに行われます）の最初の投与IMP:

   1. NUC-7738の初回投与から6週間以内のニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合
   2. -NUC-7738の最初の投与から14日以内のホルモン療法の場合
   3. スクリーニング期間中のコルチコステロイド治療は許可されていますが、サイクル1の1日目までに10 mgのプレドニゾロン（またはステロイド同等物）の用量に引き離す必要があります.
4. フェーズ II のみ。 CAR-T細胞による前治療
5. -抗がん剤または放射線療法による以前の毒性で、グレード1以下の重症度（NCI-CTCAE v5.0）に後退していない、神経障害、耳毒性および脱毛症を除く（グレード3以上の場合は除外）。

6. -制御されていない付随する病気、深刻な病気、病状、または検査結果を含むその他の病歴の存在。研究者の意見では、研究への参加、または結果の解釈を妨げる可能性があります。続く：

   1. うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会クラス III またはクラス IV)
   2. -治験薬の初回投与から6か月以内の心筋梗塞
   3. 不安定またはコントロール不良の狭心症
   4. -完全な左脚枝、二束性ブロック、またはその他の臨床的に重要な異常な心電図所見
   5. Torsades de Pointの病歴または現在の危険因子（心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴など）
   6. -間質性肺炎または肺線維症の病歴または現在の診断
7. -既知のヒト免疫不全ウイルス陽性または既知の活動性B型またはC型肝炎。帯状疱疹または水痘を含む活動性の細菌またはウイルス感染の存在
8. -治験責任医師の判断で、患者がインフォームドコンセントに署名し、研究手順を受ける能力に影響を与える可能性がある状態（例：既知または疑わしいコンプライアンスの欠如、心理的不安定性、地理的場所など）
9. 現在妊娠中、授乳中または授乳中
10. QTc 間隔が男性で 450 ミリ秒以上、女性で 470 ミリ秒以上
11. QT/QTc間隔を延長することが知られている薬剤の併用
12. -治験薬の最初の予定投与から4週間以内に生ワクチン接種を受けました。

NUC-7738 + ペムブロリズマブ コホートのみ

1. -ペムブロリズマブの成分（L-ヒスチジン、ポリソルベート80、スクロース、水酸化ナトリウム、塩酸）に対する過敏症または現在の禁忌の履歴
2. チェックポイント阻害剤による免疫療法に対する現在の禁忌。
3. 全身ステロイド療法または免疫抑制療法（10mg/日以上のプレドニゾンまたは同等物）。
4. チェックポイント阻害剤に対する既知の中和抗体。
5. 以前にチェックポイント阻害剤にさらされた患者で、皮膚発疹の適切な治療を受けていないか、内分泌障害の代替療法を受けていない患者。
6. -チェックポイント阻害剤に起因する以前の毒性により、治療が中止された
7. -アクティブな自己免疫疾患、または潰瘍性大腸炎やクローン病、または全身性ステロイドを必要とする状態を含む自己免疫疾患の記録された病歴。