진행성 고형 종양 및 림프종 환자에서 NUC-7738의 안전성, 약동학 및 임상 활성 연구

포함 기준:

1. 서명된 서면 동의서 제공
2. 고형 종양 코호트만(1상 및 2상; NUC-7738 + 펨브롤리주맙 코호트 제외): RECIST v1.1 기준 및/또는 평가 가능한 질병(평가 가능: 세포학적 또는 방사선학적으로 검출 가능)에 따라 측정 가능한 질병이 있는 진행성 고형 종양의 조직학적으로 확인된 진단 측정 가능한 질병에 대한 RECIST v1.1 기준을 충족하지 않는 복수, 복막 침전물 또는 병변과 같은 질병)
3. NUC-7738 + 펨브롤리주맙 코호트 단독(2상): RECIST v1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병을 동반한 피부 흑색종의 조직학적으로 확인된 진단. 진행성/전이성 피부 흑색종에 대한 이전 2개 이하의 치료 라인에서 진행되어야 하며, 여기에는 이전 1개 라인의 면역 요법 포함 요법(단일 요법 또는 화학 요법과 병용)이 포함되었을 수 있습니다. 진행되지 않았지만 표준 pembrolizumab 단일 요법에 NUC 7738을 추가하는 것이 적절할 수 있는 환자도 자격이 있습니다.
4. 림프종 코호트만 해당(제2상): 표준 치료에 적합하지 않거나 표준 치료에 불응성이거나 표준이 없는 재발성 불응성 림프종(고등급 및 저등급 B-NHL, 호지킨 림프종 및 T 세포 림프종) 배려가 존재합니다. 환자는 림프종에 대한 Cheson et al, 2007 기준에 따라 이차원적으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
5. II상 고형 종양의 경우에만: 환자는 전이성 질환에 대해 이전에 3개 이상의 치료를 받지 않아야 합니다.
6. 연령 ≥18세(상한 연령 제한 없음)
7. Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 0 또는 1
8. 기대 수명 ≥12주
9. 적절한 골수, 간 및 신장 기능
10. 프로토콜 요구 사항을 준수하는 능력
11. 가임 가능성이 있는 환자는 선별검사 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월까지 진정한 금욕을 실천하거나 매우 효과적인 두 가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 그 중 하나는 장벽 피임법이어야 합니다.
12. 환자는 스크리닝 시 및 연구 치료 중에 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 생검이 질병의 위치로 인해 용인할 수 없는 임상적 위험과 관련되는 경우를 제외하고 생검은 환자 포함에 필수입니다. 이러한 환자는 적격성을 결정하기 위해 연구 의료 모니터와 사례별로 논의될 수 있습니다. 3개월 미만의 이전(보관) 생검은 의료 모니터의 동의 하에 스크리닝 시 새로운 종양 생검으로 대체될 수 있습니다.

제외 기준:

다음 제외 기준은 모든 환자에게 적용됩니다. 또한 아래 NUC-7738 + pembrolizumab 코호트에 대한 추가 제외 기준을 참조하십시오.

1. NUC-7738의 구성 요소에 대한 알레르기 반응의 병력
2. 증상이 있는 중추신경계 또는 연수막 전이

3. 화학 요법, 방사선 요법(뼈 통증에 대한 짧은 주기의 완화적 방사선 요법 제외), 면역 요법, 또는 첫 번째 투여 후 28일 이내에 다른 시험용 약제에 노출(생물학적 약제의 경우 세척 기간에 대한 결정은 기본 기준에 따라 결정됨) IMP:

   1. NUC-7738 최초 투여 6주 이내의 니트로소우레아 및 미토마이신 C의 경우
   2. NUC-7738 최초 투여 후 14일 이내 호르몬 요법의 경우
   3. 코르티코스테로이드 치료는 스크리닝 기간 동안 허용되지만 주기 1 1일까지 10mg 프레드니솔론(또는 스테로이드 등가물) 용량으로 중단해야 합니다.
4. 2상에만 해당; CAR-T 세포로 사전 치료
5. 신경병증, 이독성 및 탈모증(3등급 이상인 경우 제외됨)을 제외하고 등급 ≤1 중증도(NCI-CTCAE v5.0)로 퇴행하지 않은 항암제 또는 방사선 요법으로 인한 이전 독성.

6. 조사자의 의견으로는 연구 참여 또는 결과 해석을 방해할 가능성이 있는 실험실 결과를 포함하여 제어되지 않은 수반되는 질병, 심각한 질병, 의학적 상태 또는 기타 병력의 존재, 또는 다음을 포함하는 결과 해석 수행원:

   1. 울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 또는 Class IV)
   2. 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내의 심근경색
   3. 불안정하거나 잘 조절되지 않는 협심증
   4. 완전한 왼쪽 번들 분기, 이중 섬유 차단 또는 기타 임상적으로 중요한 비정상 심전도 소견
   5. Torsades de Point의 병력 또는 현재 위험 인자(예: 심부전, 저칼륨혈증 또는 긴 QT 증후군의 가족력)
   6. 간질성 폐렴 또는 폐 섬유증의 병력 또는 현재 진단
7. 알려진 인간 면역결핍 바이러스 양성 또는 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염. 대상포진 또는 수두를 포함한 활동성 박테리아 또는 바이러스 감염의 존재
8. 조사자의 판단에 따라 피험자 동의서에 서명하고 연구 절차를 수행하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 모든 상태(예: 알려진 또는 의심되는 불량 준수, 심리적 불안정, 지리적 위치 등)
9. 현재 임신, 수유 또는 모유 수유
10. QTc 간격 남성의 경우 >450밀리초, 여성의 경우 >470밀리초
11. QT/QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 병용 사용
12. 연구 약물의 첫 번째 계획된 용량의 4주 이내에 생백신 접종을 받았습니다.

NUC-7738 + 펨브롤리주맙 코호트만

1. 펨브롤리주맙 성분(L-히스티딘, 폴리소르베이트 80, 자당, 수산화나트륨, 염산)에 대한 과민증 또는 현재 금기의 병력
2. 체크포인트 억제제를 사용한 면역 요법에 대한 현재 금기 사항.
3. 전신 스테로이드 요법 또는 면역억제 요법(≥10 mg/day 프레드니손 또는 동등물).
4. 관문 억제제에 대한 알려진 중화 항체.
5. 피부 발진에 대해 적절한 치료를 받지 못하거나 내분비병증에 대한 대체 요법이 없는 이전에 관문 억제제에 노출된 환자.
6. 치료 중단을 초래한 관문 억제제에 기인한 이전의 모든 독성
7. 활동성 자가면역 질환 또는 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 자가면역 질환의 문서화된 병력 또는 전신 스테로이드가 필요한 상태.