NUC-7738:n turvallisuus-, farmakokineettinen ja kliininen aktiivisuustutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain ja lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen antaminen
2. Vain kiinteät kasvainkohortit (vaihe I ja vaihe II; poislukien NUC-7738 + pembrolitsumabi): Histologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä kiinteästä kasvaimesta, jolla on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti ja/tai arvioitava sairaus (arvioitu: sytologisesti tai radiologisesti havaittavissa oleva) sairaudet, kuten askites, peritoneaaliset kerrostumat tai leesiot, jotka eivät täytä mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1 -kriteerejä) kiinteiden kasvainten osalta
3. Vain NUC-7738 + pembrolitsumabikohortti (vaihe II): Histologisesti vahvistettu diagnoosi ihomelanoomasta, jossa on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti. Sen on täytynyt olla edennyt ≤ 2 aikaisemmalla hoitolinjalla pitkälle edenneen/metastaattisen ihomelanooman hoitoon, joihin on saattanut kuulua yksi aikaisempi immunoterapiaa sisältävä hoitojakso (joko monoterapiana tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa). Potilaat, jotka eivät ole edenneet, mutta joilla NUC 7738:n lisääminen tavalliseen pembrolitsumabimonoterapiaan voi olla tarkoituksenmukaista, ovat myös kelvollisia.
4. Vain lymfoomakohortti (vaihe II): Relapsoitunut refraktäärinen lymfooma (korkea- ja matala-asteinen B-NHL, Hodgkinin lymfooma ja T-solulymfoomat), joka ei kestä normaalia hoitoa, ei kestä normaalia hoitoa tai jolle ei ole standardia hoitoa on olemassa. Potilailla on oltava kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus Cheson et al., 2007 lymfooman kriteerien mukaisesti.
5. Vain faasin II kiinteät kasvaimet: potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin 3 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisen taudin vuoksi.
6. Ikä ≥18 vuotta (ei yläikärajaa)
7. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​on 0 tai 1
8. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa
9. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta
10. Kyky noudattaa protokollavaatimuksia
11. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa, joista toisen on oltava ehkäisymenetelmä, seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta.
12. Potilaan on oltava valmis ottamaan uusi kasvainbiopsia seulonnassa ja tutkimuksen aikana. Biopsiat ovat pakollisia potilaiden mukaan ottamiseksi, paitsi jos biopsian ottaminen liittäisi taudin sijainnin vuoksi kohtuuttoman kliinisen riskin. Tällaisista potilaista voidaan keskustella tapauskohtaisesti tutkimuksen Medical Monitorin kanssa heidän kelpoisuuden määrittämiseksi. Aiempi (arkisto) biopsia, joka on alle 3 kuukautta vanha, voidaan korvata tuoreella kasvainbiopsialla seulonnassa Medical Monitorin suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

Seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat kaikkia potilaita. Katso myös alla olevat NUC-7738 + pembrolitsumabi-kohortin poissulkemiskriteerit.

1. Aiempi allerginen reaktio jollekin NUC-7738:n aineosalle
2. Oireet keskushermosto- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet

3. Kemoterapia, sädehoito (muu kuin lyhyt palliatiivisen sädehoidon jakso luukipujen hoitoon), immunoterapia tai altistuminen toiselle tutkimusaineelle 28 päivän kuluessa (biologisten tekijöiden kohdalla päätös huuhtoutumisajasta tehdään tapauskohtaisesti) lääkkeen ensimmäisestä annosta. IMP:

   1. Nitrosoureoille ja mitomysiini C:lle 6 viikon sisällä NUC-7738:n ensimmäisestä annosta
   2. Hormonihoitoon 14 päivän sisällä NUC-7738:n ensimmäisestä annosta
   3. Kortikosteroidihoito on sallittu seulontajakson aikana, mutta se tulee vieroittaa annokseen 10 mg prednisolonia (tai steroideja vastaavaa) syklin 1 ensimmäisenä päivänä.
4. Vain vaihe II; aiempaa hoitoa CAR-T-soluilla
5. Aiemmat syövänvastaisista aineista tai sädehoidosta johtuvat toksiset vaikutukset, jotka eivät ole taantuneet vakavuusasteeseen ≤1 (NCI-CTCAE v5.0), lukuun ottamatta neuropatiaa, ototoksisuutta ja hiustenlähtöä (jotka ovat poissuljettuja, jos ≤ 3).

6. Minkä tahansa hallitsemattoman samanaikaisen sairauden, vakavan sairauden, lääketieteellisen tilan tai muun sairauden olemassaolo, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät heidän osallistumistaan ​​tutkimukseen tai tulosten tulkintaa, mukaan lukien seurata:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai luokka IV)
   2. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta
   3. Epävakaa tai huonosti hallittu angina pectoris
   4. Täydellinen vasemman nipun haara, bifasikulaarinen tukos tai muu kliinisesti merkittävä poikkeava elektrokardiogrammilöydös
   5. Torsades de Pointin aiempi tai nykyinen riskitekijä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä)
   6. Interstitiaalinen pneumoniitti tai keuhkofibroosi historia tai nykyinen diagnoosi
7. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivinen tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C. Aktiivinen bakteeri- tai virusinfektio, mukaan lukien herpes zoster tai vesirokko
8. Mikä tahansa tila (esim. tunnettu tai epäilty huono hoitomyöntyvyys, psyykkinen epävakaus, maantieteellinen sijainti jne.), jotka tutkijan arvion mukaan voivat vaikuttaa potilaan kykyyn allekirjoittaa tietoinen suostumus ja käydä tutkimustoimenpiteissä
9. Tällä hetkellä raskaana, imetyksen tai imetyksen aikana
10. QTc-aika >450 millisekuntia miehillä ja >470 millisekuntia naisilla
11. QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden samanaikainen käyttö
12. He ovat saaneet elävän rokotuksen neljän viikon kuluessa ensimmäisestä suunnitellusta tutkimuslääkeannoksesta.

Vain NUC-7738 + pembrolitsumabikohortti

1. Kaikki pembrolitsumabin aineosien (L-histidiini, polysorbaatti 80, sakkaroosi, natriumhydroksidi, suolahappo) aiempi yliherkkyys tai nykyinen vasta-aihe
2. Tämänhetkinen vasta-aihe immunoterapialle tarkistuspisteestäjillä.
3. Systeeminen steroidihoito tai mikä tahansa immunosuppressiohoito (≥10 mg/vrk prednisonia tai vastaava).
4. Tunnetut neutraloivat vasta-aineet tarkistuspisteestäjiä vastaan.
5. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet tarkistuspisteestäjille, joita ei ole hoidettu riittävästi ihottuman vuoksi tai joilla ei ole endokrinopatioiden korvaushoitoa.
6. Mikä tahansa aikaisempi toksisuus, joka johtui tarkistuspisteen estäjistä ja joka johti hoidon keskeyttämiseen
7. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, tai mikä tahansa tila, joka vaatii systeemisiä steroideja.