Исследование безопасности, фармакокинетики и клинической активности NUC-7738 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями и лимфомой

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного письменного информированного согласия
2. Только когорты солидных опухолей (фаза I и фаза II; за исключением когорты NUC-7738 + пембролизумаб): гистологически подтвержденный диагноз распространенной солидной опухоли с поддающимся измерению заболеванием в соответствии с критериями RECIST v1.1 и/или поддающимся оценке заболеванием (поддающимся оценке: цитологически или рентгенологически выявляемым заболевания, такие как асцит, перитонеальные отложения или поражения, которые не соответствуют критериям RECIST v1.1 для измеримого заболевания) для солидных опухолей
3. Только когорта NUC-7738 + пембролизумаб (фаза II): гистологически подтвержденный диагноз меланомы кожи с измеримым заболеванием в соответствии с критериями RECIST v1.1. Должен прогрессировать на ≤2 предшествующих линиях терапии распространенной/метастатической меланомы кожи, которая могла включать 1 предшествующую линию схемы, содержащей иммунотерапию (либо в монотерапии, либо в комбинации с химиотерапией). Пациенты, у которых нет прогрессирования заболевания, но которым может быть целесообразно добавление NUC 7738 к стандартной монотерапии пембролизумабом, также имеют право на участие.
4. Только когорта лимфомы (фаза II): рецидивирующая рефрактерная лимфома (высокая и низкая степень злокачественности В-НХЛ, лимфома Ходжкина и Т-клеточная лимфома), которая не поддается стандартному лечению, не поддается стандартному лечению или для которого нет стандарта ухода существует. Пациенты должны иметь двухмерное измеримое заболевание в соответствии с критериями лимфомы Cheson et al., 2007.
5. Только для солидных опухолей в фазе II: пациенты должны были получить не более 3 предшествующих линий лечения метастатического заболевания.
6. Возраст ≥18 лет (без верхнего возрастного предела)
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
9. Адекватная функция костного мозга, печени и почек
10. Способность соблюдать требования протокола
11. Пациентки детородного возраста должны согласиться на полное воздержание или на использование двух высокоэффективных форм контрацепции, одна из которых должна быть барьерной контрацепцией, с момента скрининга и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
12. Пациент должен быть готов пройти новую биопсию опухоли при скрининге и во время терапии в рамках исследования. Биопсия обязательна для включения пациентов, за исключением случаев, когда взятие биопсии связано с неприемлемым клиническим риском из-за локализации заболевания. Такие пациенты могут обсуждаться в каждом конкретном случае с медицинским монитором исследования, чтобы определить их соответствие требованиям. Предыдущая (архивная) биопсия, сделанная менее 3 месяцев назад, может быть заменена свежей биопсией опухоли при скрининге с согласия Медицинского монитора.

Критерий исключения:

Следующие критерии исключения применимы ко всем пациентам. См. также дополнительные критерии исключения для когорты NUC-7738 + пембролизумаб ниже.

1. Аллергическая реакция на любой из компонентов NUC-7738 в анамнезе.
2. Симптоматические метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы

3. Химиотерапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии при болях в костях), иммунотерапия или воздействие другого исследуемого агента в течение 28 дней (для биологических агентов решение о периоде вымывания будет приниматься в каждом конкретном случае) после первого введения ИМП:

   1. Для нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель после первого введения NUC-7738
   2. Для гормональной терапии в течение 14 дней после первого введения NUC-7738
   3. Лечение кортикостероидами разрешено в течение скринингового периода, но его следует уменьшить до дозы 10 мг преднизолона (или стероидного эквивалента) к 1-му циклу 1-го дня.
4. Только Фаза II; предшествующее лечение CAR-T-клетками
5. Предыдущая токсичность от противораковых агентов или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤1 (NCI-CTCAE v5.0), за исключением невропатии, ототоксичности и алопеции (исключаются, если степень тяжести ≥3).

6. Наличие любого неконтролируемого сопутствующего заболевания, серьезного заболевания, состояния здоровья или другого медицинского анамнеза, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать его участию в исследовании или интерпретации результатов, включая следующий:

   1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   2. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
   3. Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия
   4. Полная левая ножка пучка Гиса, бифасцикулярная блокада или другие клинически значимые отклонения на электрокардиограмме
   5. История или текущий фактор риска Torsades de Point (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
   6. История или текущий диагноз интерстициального пневмонита или легочного фиброза
7. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C. Наличие активной бактериальной или вирусной инфекции, включая опоясывающий герпес или ветряную оспу.
8. Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение режима лечения, психологическая нестабильность, географическое положение и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента подписать информированное согласие и пройти процедуры исследования.
9. В настоящее время беременна, кормит грудью или кормит грудью
10. Интервал QTc > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин
11. Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
12. Получили живую вакцину в течение четырех недель после первой запланированной дозы исследуемого препарата.

Только когорта NUC-7738 + пембролизумаб

1. Любая история гиперчувствительности или текущие противопоказания к компонентам пембролизумаба (L-гистидин, полисорбат 80, сахароза, гидроксид натрия, соляная кислота)
2. Текущие противопоказания к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.
3. Системная стероидная терапия или любая иммуносупрессивная терапия (преднизолон ≥10 мг/день или эквивалент).
4. Известны нейтрализующие антитела против ингибиторов контрольных точек.
5. Пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибиторов контрольных точек, которые не получали адекватного лечения кожной сыпи или не получали заместительной терапии эндокринопатий.
6. Любая предшествующая токсичность, связанная с ингибиторами контрольных точек, которая привела к прекращению терапии
7. Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона или любое состояние, требующее системных стероидов.