歌舞伎症候群におけるエピゲノム編集の活用：まれな遺伝性疾患の遺伝子治療への新しい道 (Epi-KAB)

主な目的と副次的な目的:

主な目的は、KS 患者の症状を改善するための治療戦略の特定と特徴付けを容易にするために、KS における ML 変異の病理学的役割を研究することです。 KS では治療法が不足しているため、患者の線維芽細胞からこの疾患のモデルを開発し、それらを間葉系幹細胞に再プログラムすることを目的としています。 このアプローチは、KS 固有の幹細胞バイオバンクを生成し、KMT2D の機能喪失 (LoF) によって引き起こされる一般的な障害の識別を可能にします。 転写に対する KMT2D LoF の影響だけでなく、MSC 分化中に活性化されるエピジェネティックなメカニズムについても説明します。 最後に、野生の KMT2D 対立遺伝子の発現を増加させて、処理された MSC における MLL4 の機能活性を回復させるためのエピゲノム「編集」アプローチの治療上の可能性が評価されます。

二次的な目的は、患者の細胞に対する CRISPR/Case9 遺伝子治療治療後に正常に戻る能力を評価することです。

方法論（デザインスタディ、母集団、グループの説明（該当する場合）、選択基準、非選択、主および二次判断基準、含まれる被験者の数、統計分析...）：

罹患した患者から分離された初代細胞から始めて、疾患のインビトロモデルが開発されます。 KMT2D LoF 中の正常および異常な転写およびエピジェネティック回路を定義するために、患者に由来する間葉系幹細胞を取得するための統合的ではあるが代替戦略アプローチが採用されます。 MSC の自律的な更新の可能性を CRISPR/Cas9 技術と組み合わせることで、MLL4 活性を回復する治療目的でエピゲノムを「編集」するアプローチが開発されます。

このプロジェクトは、KS の原因となる分子メカニズムを理解するための一歩前進となるでしょう。 インビトロ モデルは、KS を研究するための実験システムを科学界に提供します。 最後に、目的は、KS の分子基盤を定義し、KS 患者の特定の症状を改善するための治療戦略を開発することです。

プロセス（訪問回数、包含期間、フォローアップ期間）：

KMT2D遺伝子の分子遺伝学的研究により確認された歌舞伎症候群患者4名の8名が含まれます。

患者と同性の4人の両親

実現可能性 ：

モンペリエ大学病院の臨床遺伝学部門では、歌舞伎症候群の患者を 40 人以上追跡しています。

影響・見通し：

KMT2D 遺伝子の変異がエピジェネティック マークの変化と細胞構造の変化に及ぼす影響の特定、および CRISPR/Cas9 による遺伝子修正の試みにより、この疾患 (およびポスト KMT2D によって調節解除される遺伝子) の理解が深まります。また、CRISPR/Cas9 法による遺伝子治療にも有望な道が開かれます。