Epigenomieditoinnin hyödyntäminen Kabuki-oireyhtymässä: uusi reitti kohti geeniterapiaa harvinaisille geneettisille häiriöille (Epi-KAB)
Alkaen primäärisolujen eristämisestä sairastuneista potilaista, kehitetään in vitro -tautimallijärjestelmä KS:lle. Käyttämällä vaihtoehtoisia strategioita potilaasta peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen saamiseksi, otetaan käyttöön integroiva lähestymistapa sekä transkription että epigeneettisten säätelyverkostojen määrittämiseksi, joita KMT2D:n toiminnan menetys häiritsee. Yhdistämällä mesenkymaalisten kantasolujen (MSC) itsensä uusiutumismahdollisuudet CRISPR/Cas9-teknologiaan kehitetään epigenomieditointimenetelmä terapeuttisena strategiana MLL4:n aktiivisuuden pelastamiseksi.
Odotetaan edistystä kohti Kabuki-oireyhtymän (KS) etiologiaa säätelevien molekyylimekanismien ymmärtämistä ja sitä, että ehdotettu in vitro -tautimalli tarjoaa tiedeyhteisölle kokeellisen järjestelmän KS:n tutkimiseen. Tärkeää on, että tavoitteena on määritellä KS:n molekyylipohjat ja kehittää terapeuttinen strategia, joka voisi parantaa joitain KS:ään liittyviä poikkeavuuksia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Pää- ja toissijaiset tavoitteet:
Päätavoitteena on tutkia ML-mutaatioiden patologista roolia KS:ssä helpottaakseen terapeuttisten strategioiden tunnistamista ja karakterisointia KS-potilaiden oireiden parantamiseksi. KS:n hoidon puutteen vuoksi tavoitteena on kehittää potilaiden fibroblasteista malli tästä taudista ja ohjelmoida ne uudelleen mesenkymaalisiksi kantasoluiksi. Tämä lähestymistapa tuottaa KS-spesifisen kantasolubiopankin, joka mahdollistaa KMT2D:n toiminnan menettämisen (LoF) aiheuttamien yleisten häiriöiden tunnistamisen. Kuvataan KMT2D LoF:n vaikutus transkriptioon, mutta myös MSC:n erilaistumisen aikana aktivoidut epigeneettiset mekanismit. Lopuksi arvioidaan epigenomin "muokkaus"-lähestymistavan terapeuttinen potentiaali villin KMT2D-alleelin ilmentymisen lisäämiseksi MLL4:n toiminnallisen aktiivisuuden palauttamiseksi käsitellyissä MSC:issä.
Toissijaisena tavoitteena on arvioida potilaiden solujen kykyä palautua normaaliksi CRISPR/Case9-geeniterapiahoidon jälkeen
Metodologia (suunnittelututkimus, populaatio, ryhmien kuvaus (tarvittaessa), sisällyttämiskriteerit, sisällyttämättä jättäminen, pää- ja toissijaiset arviointikriteerit, mukaan otettavien koehenkilöiden lukumäärä, tilastollinen analyysi...):
Taudin in vitro -malli kehitetään tartunnan saaneista potilaista eristetyistä primaarisoluista alkaen. Otetaan käyttöön integroiva mutta vaihtoehtoinen strategialähestymistapa potilaista peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen saamiseksi normaalien ja epänormaalien transkription ja epigeneettisten piirien määrittämiseksi KMT2D LoF:n aikana. Yhdistämällä MSC:iden autonomisen uusiutumispotentiaalin CRISPR/Cas9-teknologiaan kehitetään lähestymistapa epigenomin "muokkaukseen" terapeuttisia tarkoituksia varten MLL4-aktiivisuuden palauttamiseksi.
Tämä projekti on askel eteenpäin KS:n aiheuttamien molekyylimekanismien ymmärtämisessä. In vitro -malli tarjoaa tiedeyhteisölle kokeellisen järjestelmän KS:n tutkimiseen. Lopuksi tavoitteena on määritellä KS:n molekyyliperusta ja kehittää terapeuttinen strategia tiettyjen KS-potilaiden oireiden parantamiseksi.
Prosessi (käyntien määrä, sisällyttämisen kesto, seurannan kesto):
Mukana on 8 henkilöä: 4 potilasta, joilla on Kabuki-oireyhtymä, jotka on todennettu KMT2D-geenin molekyyligenetiikan tutkimuksella.
4 potilaan kanssa samaa sukupuolta olevaa vanhempaa
Toteutettavuus:
Montpellierin yliopistollisen sairaalan kliinisen genetiikan osastolla seurataan yli 40:tä Kabukin oireyhtymää sairastavaa potilasta.
Vaikutukset/näkymät:
KMT2D-geenin mutaatioiden vaikutusten tunnistaminen epigeneettisten merkkien muutoksiin ja solun rakenteellisiin muutoksiin sekä yritys CRISPR/Cas9:n avulla korjata geeniä antaa paremman käsityksen taudista (ja geeneistä, jotka KMT2D:n jälkeinen säätely vapauttaa). epigeneettiset muutokset) ja avaa myös lupaavan polun geeniterapialle CRISPR/Cas9-menetelmällä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Herault
-
Montpellier, Herault, Ranska, 34295
- Arnaud de Villeneuve Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaalle = Kabuki-oireyhtymä, joka on todennettu molekyyligenetiikan avulla (todiste KMT2D-geenin mutaatiosta)
- Vanhemmille = samaa sukupuolta lapsesi kanssa
- Kuulua ranskalaiseen sosiaaliturvajärjestelmään
- Valtuuta tutkimukseen osallistuminen
Poissulkemiskriteerit:
- Ei kuulu sosiaaliturvajärjestelmään (CMU sisältyy hintaan)
- Merkittävä koagulaatiorupla (erityisesti trombosytopeeninen purppura Kabuki-potilailla, joiden verihiutaleiden määrä on < 20 000 yksikköä).
- Geneettinen ihosairaus, joka aiheuttaa huonon paranemisen
- Kieltäytyminen osallistumasta lapsen ja/tai vanhemman tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kabuki-oireyhtymä / vanhemmat, joilla ei ole vaikutusta
Interventio primaariviljeltyihin soluihin 4 potilaalta, joilla on KS ja sukupuoli vastaavat vanhemmat
|
Interventio sisältää primaariviljellyt solut, niiden uudelleenohjelmoinnin mesenkymaalisiksi kantasoluiksi ja CRISPR/Case9-geeniterapiahoidon potilaiden soluissa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
fibroblastiviljelmän onnistumisaste
Aikaikkuna: enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
Tavoitteena on luoda malli KS-taudille potilaiden fibroblasteista
|
enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
onnistumisprosentti fibroblastien muuttamisessa mesenkymaalisiksi kantasoluiksi
Aikaikkuna: enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
Tavoitteena on määrittää onnistumisprosentti fibroblastien muuttamisessa mesenkymaalisiksi kantasoluiksi
|
enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
|
CRISPR/Case9-geeniterapian onnistumisaste potilaiden soluissa
Aikaikkuna: enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
Tavoitteena on arvioida potilaiden solujen kykyä palautua normaaliksi CRISPR/Case9-geeniterapiahoidon jälkeen
|
enintään vuoden kuluttua sisällyttämisestä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Alessio Zippo, PhD, Center of Integrative Biology
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RECHMPL18_0242
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .