가부키 증후군에서 후성유전체 편집 활용: 희귀 유전 질환에 대한 유전자 치료를 위한 새로운 경로 (Epi-KAB)
이환된 환자의 일차 세포 분리를 시작으로 KS를 위한 체외 질병 모델 시스템을 개발할 것입니다. 환자 유래 중간엽 줄기 세포를 얻기 위한 대체 전략을 사용하여 KMT2D의 기능 상실 시 교란되는 전사 및 후생유전학적 조절 네트워크를 모두 정의하기 위해 통합적 접근 방식을 채택할 것입니다. 중간엽 줄기 세포(MSC)의 자가 재생 가능성과 CRISPR/Cas9 기술을 결합하여 MLL4의 활성을 구제하기 위한 치료 전략으로서 후성유전체 편집 접근법이 개발될 것입니다.
가부키 증후군(KS)의 병인을 지배하는 분자 메커니즘과 제안된 체외 질병 모델이 과학계에 KS 연구를 위한 실험 시스템을 제공할 것이라는 이해를 향한 한 걸음 앞으로 나아갈 것으로 기대됩니다. 중요한 것은, 목표는 KS의 분자 기반을 정의하고 KS와 관련된 일부 이상을 개선할 수 있는 치료 전략을 개발하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
주요 및 보조 목표:
주요 목표는 KS 환자의 증상을 개선하기 위한 치료 전략의 식별 및 특성화를 용이하게 하기 위해 KS에서 ML 돌연변이의 병리학적 역할을 연구하는 것입니다. KS에서 치료가 부족하기 때문에 목표는 환자의 섬유아세포에서 이 질병의 모델을 개발하고 중간엽 줄기 세포로 재프로그래밍하는 것입니다. 이 접근 방식은 KS별 줄기 세포 바이오뱅크를 생성하여 KMT2D의 기능 상실(LoF)로 인한 일반적인 교란을 식별할 수 있습니다. KMT2D LoF가 전사에 미치는 영향뿐만 아니라 MSC 분화 동안 활성화되는 후생유전학적 기작에 대해서도 설명합니다. 마지막으로, 처리된 MSC에서 MLL4의 기능적 활성을 회복시키기 위해 야생 KMT2D 대립유전자의 발현을 증가시키는 후생유전체 "편집" 접근법의 치료 가능성이 평가될 것이다.
2차 목표는 환자의 세포에 대한 CRISPR/Case9 유전자 치료 치료 후 정상으로 복귀하는 능력을 평가하는 것입니다.
방법론(디자인 연구, 모집단, 그룹 설명(해당되는 경우), 포함 기준, 비포함, 주요 및 보조 판단 기준, 포함할 피험자 수, 통계 분석...):
영향을 받은 환자로부터 분리된 1차 세포에서 시작하여 질병의 체외 모델이 개발될 것입니다. KMT2D LoF 동안 정상 및 비정상 전사 및 후생유전학적 회로를 정의하기 위해 환자로부터 유래된 중간엽 줄기세포를 얻기 위한 통합적이지만 대안적인 전략 접근법이 채택될 것입니다. MSC의 자율 재생 가능성과 CRISPR/Cas9 기술을 결합함으로써 MLL4 활동을 복원하기 위한 치료 목적으로 후성유전체를 "편집"하는 접근 방식이 개발될 것입니다.
이 프로젝트는 KS를 담당하는 분자 메커니즘을 이해하는 단계를 나타낼 것입니다. 체외 모델은 과학계에 KS 연구를 위한 실험 시스템을 제공할 것입니다. 마지막으로 목표는 KS의 분자적 기반을 정의하고 KS 환자의 특정 증상을 개선하기 위한 치료 전략을 개발하는 것입니다.
프로세스(방문 횟수, 포함 기간, 후속 조치 기간):
8명이 포함됩니다: KMT2D 유전자의 분자 유전학 연구에 의해 인증된 Kabuki 증후군 환자 4명.
환자와 성별이 같은 4명의 부모
타당성 :
Montpellier University Hospital의 임상 유전학 부서에서는 Kabuki 증후군 환자 40명 이상을 추적합니다.
영향/전망:
CRISPR/Cas9에 의한 유전자 수정 시도뿐만 아니라 후생유전학적 표지 변화 및 세포 구조 변화에 대한 KMT2D 유전자의 돌연변이 결과를 확인하면 질병(및 KMT2D 이후에 의해 규제가 완화된 유전자)에 대한 더 나은 이해를 제공할 것입니다. 후생유전학적 변화) 및 CRISPR/Cas9 방법을 통한 유전자 치료의 유망한 길을 열 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Herault
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Montpellier, Herault, 프랑스, 34295
- Arnaud de Villeneuve Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 환자의 경우 = 분자 유전학에 의해 인증된 가부키 증후군이 있는 것(KMT2D 유전자 돌연변이의 증거)
- 부모의 경우 = 자녀와 같은 성별
- 프랑스 사회보장제도에 가입할 것
- 연구 참여 승인
제외 기준:
- 사회보장제도에 가입되어 있지 않아야 함(CMU 포함)
- 상당한 응고 루블의 존재(특히 혈소판 수가 < 20,000 단위인 Kabuki 환자의 혈소판 감소성 자반증).
- 치유 불량의 원인이 되는 유전성 피부 질환
- 자녀 및/또는 부모의 학습 참여 거부
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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가부키 증후군/ 영향을 받지 않은 부모
4명의 KS 환자와 성별이 일치하는 부모의 일차 배양 세포에 대한 개입
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개입에는 1차 배양 세포, 중간엽 줄기 세포로 재프로그래밍, 환자 세포에 대한 CRISPR/Case9 유전자 치료 치료가 포함됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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섬유아세포 배양 성공률
기간: 포함 후 최대 1년
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목표는 환자의 섬유아세포로부터 KS 질병의 모델을 확립하는 것입니다.
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포함 후 최대 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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섬유아세포를 중간엽 줄기세포로 전환시키는 성공률
기간: 포함 후 최대 1년
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목표는 섬유아세포를 중간엽 줄기세포로 바꾸는 성공률을 결정하는 것입니다.
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포함 후 최대 1년
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환자 세포에 대한 CRISPR/Case9 유전자 치료 성공률
기간: 포함 후 최대 1년
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목표는 환자의 세포에 대한 CRISPR/Case9 유전자 치료 치료 후 정상으로 복귀하는 능력을 평가하는 것입니다.
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포함 후 최대 1년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Alessio Zippo, PhD, Center of Integrative Biology
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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