副腎脊髄神経障害患者へのピオグリタゾン投与の効果 (XAMNPIOP2011)

この試験の概念実証は、AMNの2つのマウスモデルにおけるピオグリタゾンの生化学的、神経病理学的および運動効果の結果によって提供されます。 ピオグリタゾンは、両方のモデルで 2 か月間経口投与されました (9 mg/kg/日)。

Abcd1-null マウス モデルは、3,5 か月の時点で、時間とともに増加し、その後エネルギー恒常性の変化に関連する生化学的兆候の酸化ストレスをすでに示していますが、AMN の最初の臨床的徴候-すなわち.軸索障害と自発運動障害 - 20 ヶ月で表示されます。 これらのマウスでは、ミトコンドリアの異常、ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターであるPGC-1αのレベルの低下、およびPGC-1αを活性化するSIRT1αのレベルと活性の低下があります。

Abcd1-null マウスは、脳と脊髄に脱髄病変がなく、末梢神経と脊髄に非炎症性の「dying-back」軸索障害が存在するため、「AMN 様」モデルと見なすことができます。 X-ALD 患者における AMN の顕著な特徴であるその遅発性運動障害。 このモデルは、プラセボで処理した Abcd1 欠損マウス (N = 12) または野生型マウスとの比較を使用して、Abcd1 欠損マウス (N = 12) の脊髄のいくつかの生化学的マーカーに対するピオグリタゾンの有効性を評価するために使用されました。 (N=12)。

10.5 ヶ月齢でピオグリタゾンで治療し、12 ヶ月 (進行中の治療開始後 1.5 ヶ月) に研究した Abcd1 ヌル マウスでは、ミトコンドリアの異常が野生型コントロール マウスのレベルに修正されました。 実際、ミトコンドリアの DNA とタンパク質 (PGC-1α、NRF1、TFAM を含む) のレベルは補正されました。ピルビン酸キナーゼ活性、ATP および NAD+ 濃度によって評価されるように、ミトコンドリア代謝と同様に。 ピオグリタゾンは、SIRT1 発現 (mRNA およびタンパク質レベル) に影響を与えませんでした。 ただし、ピオグリタゾンは SIRT1 タンパク質のカルボニル化を大幅に低下させました。

ピオグリタゾンで処理されたこれらのマウスでは、脊髄の酸化損傷が回復しました。 研究された酸化ストレス バイオマーカーには、タンパク質 (GSA、AASA)、脂質 (MDAL)、および炭水化物 (CEL) に対する酸化損傷のマーカーが含まれていました。 さらに、抗酸化酵素 GPX1 の活性と濃度レベルは、未処理の Abcd1 null マウスで増加したが、SOD2 では増加せず、野生型マウスのレベルに正規化された。

2 番目のマウス モデルは、Abcd1 と Abcd2 トランスポーターの両方が不活性化されているダブル ノックアウト (DKO) です。 Abcd1-/Abcd2-/-DKO は、脊髄での VLCFA の蓄積が大きく (Pujol et al., 2004)、タンパク質に対する酸化的損傷のレベルが高く、より重度の AMN 様の病理を示し、運動障害の早期発症を示します。単一の Abcd1 null マウス (DKO では 12 か月、Abcd1 null マウスでは 20 か月)。 運動レベルおよび神経病理学的レベルでのピオグリタゾンの有効性は、17 匹の Abcd1-/Abcd2-/- マウスで研究され、プラセボで治療された Abcd1-/Abcd2-/- マウス (N=17) および野生型マウス (N=25) と比較されました。 .

Abcd1-/Abcd2-/- マウスを生後 13 か月でピオグリタゾンで治療し、15 または 17 か月 (治療期間 2 ～ 4 か月) で研究したところ、数APPまたはシナプトフィジン陽性軸索の。

また、ピオグリタゾンは、トレッドミル テストおよびバークロス テストによって評価されるように、これらのマウスの自発運動障害の進行を停止させました。 実際、処置マウスの４ヶ月後のピオグリタゾンＤＫＯの自発運動能力は、対照群の能力に達した。

全体として、これらの研究は、「AMN様マウス」におけるピオグリタゾンによる治療の有効性を示しており、AMN患者におけるピオグリタゾンによる予備的な非公開臨床試験を実施するための強力な根拠を提供しています.