Efecto de la pioglitazona administrada a pacientes con adrenomieloneuropatía (XAMNPIOP2011)

La prueba de concepto de este ensayo la proporcionan los resultados de los efectos bioquímicos, neuropatológicos y motores de la pioglitazona en dos modelos de AMN en ratones. La pioglitazona se administró por vía oral (9 mg/kg/día) durante dos meses en ambos modelos.

El modelo de ratón Abcd1-null ya muestra a los 3,5 meses signos bioquímicos de estrés oxidativo que aumentan con el tiempo y luego se asocian con alteraciones de la homeostasis energética, aunque los primeros signos clínicos de AMN-i.e. axonopatía y deterioro del aparato locomotor-aparecen a los 20 meses. En estos ratones, hay anomalías mitocondriales, niveles reducidos de PGC-1α, que es un regulador principal de la biogénesis mitocondrial, y niveles y actividad reducidos de SIRT1α, que activa PGC-1α.

El ratón Abcd1-null puede considerarse como un modelo "similar a AMN", debido a la ausencia de lesiones desmielinizantes en el cerebro y la médula espinal, la presencia de axonopatía no inflamatoria de "retroceso" en los nervios periféricos y la médula espinal. y sus déficits motores de inicio tardío que son todas características de AMN en pacientes con X-ALD. Este modelo se utilizó para evaluar la eficacia de la pioglitazona en varios marcadores bioquímicos en la médula espinal de ratones sin Abcd1 (N=12), mediante comparaciones con ratones sin Abcd1 tratados con placebo (N=12) o ratones de tipo salvaje (N=12).

En ratones sin Abcd1 tratados con pioglitazona a los 10,5 meses de edad y estudiados a los 12 meses (1,5 meses después del comienzo del tratamiento en curso), las anomalías mitocondriales se corrigieron al nivel de los ratones de control de tipo salvaje. De hecho, se corrigieron los niveles de proteína y ADN mitocondrial (incluidos PGC-1α, NRF1 y TFAM); así como el metabolismo mitocondrial, evaluado por la actividad de la piruvato quinasa, las concentraciones de ATP y NAD+. La pioglitazona no tuvo efecto sobre la expresión de SIRT1 (niveles de mRNA y proteína). Sin embargo, la pioglitazona redujo significativamente la carbonilación de la proteína SIRT1, lo que presumiblemente explica el rescate observado de la actividad de SIRT1.

En estos ratones tratados con pioglitazona, se revirtieron las lesiones oxidativas en la médula espinal. Los biomarcadores de estrés oxidativo estudiados incluyeron marcadores de lesiones oxidativas en proteínas (GSA, AASA), lípidos (MDAL) y carbohidratos (CEL). Además, la actividad y el nivel de concentración de las enzimas antioxidantes GPX1, que aumentaron en los ratones sin Abcd1 sin tratar, pero no en SOD2, se normalizaron al nivel de los ratones de tipo salvaje.

El segundo modelo de ratón es el doble knockout (DKO) en el que se inactivan los transportadores Abcd1 y Abcd2. El Abcd1-/Abcd2-/-DKO muestra una mayor acumulación de VLCFA en la médula espinal (Pujol et al., 2004), niveles más altos de daño oxidativo a las proteínas y una patología similar a la AMN más grave, con una aparición más temprana de deterioro motor que el único ratón Abcd1-null (12 meses en el DKO en comparación con 20 meses en ratones Abcd1-null). La eficacia de pioglitazona a nivel motor y neuropatológico se estudió en 17 ratones Abcd1-/Abcd2-/- comparándolos con ratones Abcd1-/Abcd2-/- tratados con placebo (N=17) y ratones de tipo salvaje (N=25) .

En ratones Abcd1-/Abcd2-/- tratados con pioglitazona a los 13 meses de edad y estudiados a los 15 o 17 meses (duración del tratamiento de 2 a 4 meses), se evitó la degeneración axonal, como lo demuestra la normalización al nivel de control del número de axones positivos para APP o sinaptofisina.

Además, la pioglitazona detuvo la progresión de los déficits locomotores en estos ratones, según lo evaluado mediante la prueba de cinta rodante y la prueba de barra cruzada. De hecho, los rendimientos locomotores de pioglitazona DKO después de cuatro meses de tratamiento en ratones alcanzaron los rendimientos de los controles.

En general, estos estudios muestran la eficacia del tratamiento con pioglitazona en "ratones similares a AMN" y proporcionan una base sólida para realizar un ensayo clínico abierto preliminar con pioglitazona en pacientes con AMN.