부신척수신경병증 환자에게 투여한 Pioglitazone의 효과 (XAMNPIOP2011)
부신척수신경병증 환자에게 투여한 Pioglitazone의 효과: II상, 단일군, 다기관 임상시험
X-연관 부신백질이영양증은 지방산 수송체인 과산화소체 ABCD1 단백질의 기능 상실로 인한 드문 탈수초 및 신경퇴행성 장애입니다. 보다 빈번한 표현형인 성인의 부신척수신경병증은 척수의 축삭 변성, 경련성 하반신마비 및 무력화 말초 신경병증을 특징으로 합니다. 사실, 질병에 대한 효과적인 치료법은 없습니다. 지난 12년 동안 이 장애의 생리병리학적 기초를 분석한 연구원들의 연구는 신경변성 캐스케이드 및 미토콘드리아 고갈에서 초기 산화 스트레스의 관련성을 밝혀냈습니다. 전임상 시험에서 그들은 면역조절, 항염증 및 항산화 반응 조절제 특성을 가진 PPARγ/PGC-1α 축 대사 활성화제인 피오글리타존이 질병에 대한 마우스 모델에서 임상 증상과 축삭 변성을 효율적으로 역전시키고 스트레스를 정상화한다는 것을 관찰했습니다. 및 미토콘드리아 고갈 바이오마커.
연구자들은 운동 기능과 단백질 및 DNA의 산화적 손상 표지자 교정과 공개 시험에서 염증 표지자의 측면에서 약물의 효과를 테스트할 예정입니다. 15-20명의 환자가 포함되어 임상적으로 Bellvitge의 HU와 Donostia의 HU에서 경련, 유발 전위, 전자신경도 및 두개골 RMN에 대한 임상 척도를 사용하여 평가 및 평가됩니다. 정보는 환자의 현재 관심과 향후 추적 관찰을 개선하고 위약에 대한 치료 무작위, 이중 맹검, 다심 및 국제 임상 시험에 포함을 용이하게 하는 데 큰 가치가 있는 데이터베이스에 수집됩니다.
연구 개요
상세 설명
이 시험의 개념 증명은 AMN의 두 마우스 모델에서 피오글리타존의 생화학적, 신경병리학적 및 운동 효과의 결과에 의해 제공됩니다. 피오글리타존은 두 모델 모두에서 2개월 동안 경구 투여(9mg/kg/일)되었습니다.
Abcd1-null 마우스 모델은 3.5개월에 이미 AMN-i.e. 축삭 병증 및 운동 장애-20개월에 나타납니다. 이 마우스에는 미토콘드리아 이상, 미토콘드리아 생물 발생의 마스터 조절자인 PGC-1α 수준 감소, PGC-1α를 활성화하는 SIRT1α 수준 및 활성 감소가 있습니다.
Abcd1-null 마우스는 뇌와 척수에서 탈수초성 병변이 없고 말초 신경과 척수에서 비염증성 ''dying-back'' 축삭병증이 존재하기 때문에 "AMN 유사" 모델로 간주될 수 있습니다. X-ALD 환자에서 AMN의 특징인 후기 발병 운동 결손. 이 모델은 위약 처리된 Abcd1-null 마우스(N=12) 또는 야생형 마우스와의 비교를 사용하여 Abcd1-null 마우스(N=12)의 척수에서 여러 생화학적 마커에 대한 피오글리타존의 효능을 평가하는 데 사용되었습니다. (N=12).
생후 10.5개월에 피오글리타존으로 치료하고 12개월(진행 중인 치료 시작 후 1.5개월)에 연구한 Abcd1-null 마우스에서 미토콘드리아 이상이 야생형 대조군 마우스 수준으로 수정되었습니다. 실제로, 미토콘드리아 DNA 및 단백질(PGC-1α, NRF1 및 TFAM 포함) 수준이 수정되었습니다. 뿐만 아니라 피루브산 키나아제 활성, ATP 및 NAD+ 농도에 의해 평가되는 미토콘드리아 대사. 피오글리타존은 SIRT1 발현(mRNA 및 단백질 수준)에 영향을 미치지 않았습니다. 그러나, 피오글리타존은 SIRT1 단백질의 카르보닐화를 현저하게 저하시켰고, 이는 아마도 관찰된 SIRT1 활성의 구조를 설명하는 것으로 추정된다.
피오글리타존으로 치료한 이 마우스에서 척수의 산화성 병변이 역전되었습니다. 연구된 산화 스트레스 바이오마커에는 단백질(GSA, AASA), 지질(MDAL) 및 탄수화물(CEL)에 대한 산화 병변의 마커가 포함되었습니다. 또한, 처리되지 않은 Abcd1-null 마우스에서는 증가했지만 SOD2에서는 증가하지 않은 항산화 효소 GPX1의 활성 및 농도 수준이 야생형 마우스 수준으로 정상화되었습니다.
두 번째 마우스 모델은 Abcd1 및 Abcd2 트랜스포터가 모두 비활성화된 이중 녹아웃(DKO)입니다. Abcd1-/Abcd2-/-DKO는 척수에서 더 큰 VLCFA 축적(Pujol et al., 2004), 단백질에 대한 더 높은 수준의 산화적 손상, 더 심각한 AMN 유사 병리를 나타내며 운동 손상이 더 일찍 시작됩니다. 단일 Abcd1-null 마우스(Abcd1-null 마우스에서 20개월에 비해 DKO에서 12개월). 17마리의 Abcd1-/Abcd2-/-마우스를 위약 처리된 Abcd1-/Abcd2-/-마우스(N=17) 및 야생형 마우스(N=25)와 비교하여 운동 및 신경 병리학적 수준에서 피오글리타존의 효능을 연구했습니다. .
생후 13개월에 피오글리타존으로 치료하고 15개월 또는 17개월(치료 기간 2~4개월)에 연구한 Abcd1-/Abcd2-/- 마우스에서 대조군 수의 정상화에 의해 나타난 바와 같이 축삭 변성이 예방되었습니다. APP 또는 시냅토파이신 양성 축색돌기.
또한, 피오글리타존은 러닝머신 테스트와 바-크로스 테스트에 의해 평가된 바와 같이 이들 마우스에서 운동 장애의 진행을 저지했습니다. 실제로, 처리 마우스의 4개월 후 pioglitazone DKO의 운동 성능은 대조군의 성능에 도달했습니다.
전반적으로, 이들 연구는 "AMN-유사 마우스"에서 피오글리타존 치료의 효능을 보여주고 AMN 환자에서 피오글리타존을 사용한 예비 공개 임상 시험을 수행하기 위한 강력한 근거를 제공한다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
-
Donostia, 스페인, 20080
- Donostia University Hospital
-
-
Barcelona
-
L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, 스페인, 08908
- Bellvitge University Hospital
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 하지에 최소한 피라미드 징후가 있고 달리기가 어려운 AMN의 임상 징후.
- EDSS 척도에 따른 운동 결핍의 존재
- 2MWT 수행 능력
- 뇌 형태의 X-ALD가 없는 AMN 환자에서 관찰할 수 있는 이상을 보이는 정상 뇌 MRI 또는 최대 Loes 점수 4의 뇌 MRI
- 심초음파에서 박출률 > 50%
- 정상 심전도
- 정상 소변 세포학
- 혈장 ASAT, ALAT, PAL, γGT, 빌리루빈 수치로 평가한 정상 간 기능(정상 수치의 2.5배 이하)
- 혈장 요소, 크레아티닌으로 평가한 정상 신장 기능(≤ 2배 정상 값)
- 부신 기능 부전이 있는 경우 적절한 스테로이드 대체
- 동의
- 스페인 공중 보건 시스템에 소속
제외 기준:
- FLAIR 시퀀스의 뇌 MRI에서 볼 수 있는 수초 피라미드 트랙을 포함하여 백질의 비정상적인 과신호의 T1 시퀀스에 대한 가돌리늄 향상
- Loes 점수가 > 4인 "AMN 유형"의 뇌 MRI 이상
- "AMN 유형" 이외의 FLAIR 시퀀스에서 볼 수 있고 X-ALD와 관련된 백질의 비정상적인 과신호
- 지난 6개월 동안 피오글리타존 또는 다른 글리타존을 복용한 환자
- 당뇨병 환자(유형 I 또는 II)
- 공복 혈당 > 125 mg/L
- 글리코실화 헤모글로빈 > 6%
- 심부전의 병력
- 심부전(NYHA III에서 IV) 또는 박출률 ≤ 50%
- 심장 질환의 역사
- [헤모글로빈] < 남성의 경우 13g/dl,
- 절대호중구수(ANC)
- 혈소판 수
- 모든 병인의 사지의 상당한 말초 부종(오목 부종에 대한 평가 차트에서 2+ 이상)
- 지난 5년 동안 진행된 모든 악성 종양
- 이전 또는 현재 방광암
- 흡연자(최소 20년 동안 하루에 한 갑 이상), 현재 또는 이전
- 골다공증 병력이 있는 여성
- 골밀도 측정에서 T-점수가 -2.5 미만인 폐경 여성
- AMN 이외의 모든 진화적 의학적 질병
- 어떤 정신 질환
- 임신 또는 모유 수유 여성
- 폐경 전 여성 또는 피임법을 사용하지 않는 폐경 여성 없음
- 갈라토스에 대한 유전적 불내성, 또는 일수화물 유당의 존재로 인한 포도당 또는 갈락토스의 흡수 장애.
- 활성 물질 또는 갈락토스(부형제)에 대한 과민성
- 시토크롬 P450 CYP 2C8 억제제(예: gemfibrozil) 또는 유도제(예: 리팜피신)
- 지난 3개월 동안 비타민 A, E 또는 리포산 섭취
- 동맥류 클립, 심박 조율기, 안내 금속 또는 인공 와우 이식과 같은 신체에 상자성 물질이 있는 피험자와 같은 MRI 시술에 대한 금기 사항
- ALD에 대한 또 다른 치료 임상 시험에 참여 제시
- 위급한 상황에서 조사관이 쉽게 연락할 수 없거나 조사관을 호출할 수 없는 경우
- 원인 불명의 육안적 혈뇨
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: XAMNPIO
Pioglitazone 15 mg 정제 2년 동안 2/일
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
2분 도보 테스트(2MWT)
기간: 24개월
|
이 테스트의 점수는 평평한 표면에서 2분 동안 환자가 이동한 거리에 해당합니다.
|
24개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
TUG(Timed Up and Go) 테스트
기간: 24개월
|
일정한 속도로 일어서서 3미터 걷기, 돌아서서 다시 의자로 걸어가 앉기로 구성
|
24개월
|
|
25피트를 걷는 시간(TW25)
기간: 24개월
|
이 테스트에서 환자는 7.62미터(25피트)를 최대한 빨리, 그러나 안전하게, 뛰지 않고 걸어야 합니다.
|
24개월
|
|
6분 도보 테스트(6MWT)
기간: 24개월
|
개인이 단단하고 평평한 표면에서 총 6분 동안 걸을 수 있는 거리를 측정합니다.
|
24개월
|
|
감각 장애: 촉각
기간: 24개월
|
평가를 위해 총 신경병증 점수(TNS)가 사용됩니다(0-4).
|
24개월
|
|
감각 장애: 통증
기간: 24개월
|
평가를 위해 총 신경병증 점수(TNS)가 사용됩니다(0-4).
|
24개월
|
|
감각 장애: 진동
기간: 24개월
|
평가를 위해 총 신경병증 점수(TNS)가 사용됩니다(0-4).
|
24개월
|
|
확장 장애 상태 척도(EDSS)
기간: 24개월
|
이 척도는 0(정상 신경학적 검사)에서 10(사망)까지 운동 기능을 측정합니다.
|
24개월
|
|
동력계 테스트(선택 사항)
기간: 24개월
|
근력을 측정합니다
|
24개월
|
|
애쉬워스 척도
기간: 24개월
|
수정된 애쉬워스 척도는 CNS 또는 신경 장애가 있는 환자의 경직을 측정합니다.
수정된 Ashworth 척도의 범위는 0(톤 증가 없음)에서 4(영향을 받는 부분이 굴곡 또는 확장 시 경직됨)입니다.
|
24개월
|
|
SF 품질
기간: 24개월
|
신경계 질환이 있는 환자의 비뇨기 질환의 영향을 측정합니다.
|
24개월
|
|
개정 변실금 척도(RFIS)
기간: 24개월
|
RFIS는 변실금을 평가하고 치료 후 환자 결과를 모니터링하는 데 사용되는 짧고 신뢰할 수 있으며 유효한 5개 항목 척도입니다.
응답 옵션은 5점 리커트 유형 척도로 구성되며, 0은 변실금 문제가 건강 관련 삶의 질에 미치는 영향이 없음을 나타내고 4는 높은 부작용을 나타냅니다.
RFIS 총점은 각 질문에 대한 개인의 점수를 더하여 계산됩니다.
5개 질문 각각에 대한 점수를 더하면 가능한 점수 범위는 0-20입니다.
|
24개월
|
|
기존의 MRI
기간: 24개월
|
FLAIR 및 T2 시퀀스는 Loes 점수 시스템을 사용하여 평가된 미묘한 이상을 나타낼 수 있습니다.
이 MRI 중증도 척도는 X-연관 부신백질이영양증을 위해 특별히 설계되었으며 신경학적 결손의 중증도와 상관관계가 있고 질병 진행을 예측하는 것으로 나타났습니다.
다른 뇌 영역은 MRI 심각도 점수에서 고려됩니다.
각 영역은 정상인 경우 0점, 편측성 침범인 경우 0.5점, 병변 또는 위축이 양측성인 경우 1점으로 점수를 매긴다.
최대 심각도 점수는 34입니다. 1점은 비정상으로 간주됩니다.
|
24개월
|
|
확산 텐서 이미징(DTI)
기간: 24개월
|
겉보기 확산 계수(ADC) 및 분수 이방성(FA)이 측정됩니다.
|
24개월
|
|
뇌 MRI 분광법(MRS)
기간: 24개월
|
NAA/크레아틴 및 콜린/크레아틴 비율이 측정됩니다.
|
24개월
|
|
신경 전도 연구: 비골 신경의 전도 속도
기간: 24개월
|
m/s
|
24개월
|
|
신경 전도 연구: 비골 운동 신경의 신호 진폭
기간: 24개월
|
(mV)
|
24개월
|
|
신경 전도 연구: 수라 민감 신경의 전도 속도
기간: 24개월
|
(밀리미터/초)
|
24개월
|
|
신경 전도 연구: 수라 민감 신경의 신호 진폭
기간: 24개월
|
(μV)
|
24개월
|
|
모터 유발 전위(MEP): F파
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 상지 및 좌우 하지
|
24개월
|
|
MEP(운동 유발 전위): 중앙 대기 시간
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 상지 및 좌우 하지
|
24개월
|
|
모터 유발 전위(MEP): 진폭
기간: 24개월
|
좌우 상지 및 좌우 하지의 (μV)
|
24개월
|
|
모터 유발 전위(MEP): 중앙 모터 전도 시간
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 상지 및 좌우 하지
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 N9
기간: 24개월
|
(ms) 오른팔과 왼팔
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 N13
기간: 24개월
|
(ms) 오른팔과 왼팔
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 N20
기간: 24개월
|
(ms) 오른팔과 왼팔
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 진폭 N20
기간: 24개월
|
(μV) 오른쪽 및 왼쪽 팔
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 N8
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 다리
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 N22
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 다리
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 잠복기 P40
기간: 24개월
|
(ms) 좌우 다리
|
24개월
|
|
체감각 유발 전위(SSEP): 진폭 N40
기간: 24개월
|
(μV) 좌우 다리
|
24개월
|
|
뇌간 청각유발전위(BAEP): 잠복기 I파
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
뇌간 청각유발전위(BAEP): 잠재기 III파
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
뇌간 청각 유발 전위(BAEP): 잠복기 V파
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
뇌간 청각 유발 전위(BAEP): 잠복기 I-III 파동
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
뇌간 청각유발전위(BAEP): 잠재기 III-V파
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
뇌간 청각 유발 전위(BAEP): 잠복기 I-V 파동
기간: 24개월
|
(ms) 좌우
|
24개월
|
|
산화 스트레스 마커: GSA
기간: 24개월
|
글루탐산 세미알데히드(GSA)는 혈장에서 측정됩니다.
결과는 μmol/mol 라이신으로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
산화 스트레스 마커: CEL
기간: 24개월
|
Carboxyethyl-lysine(CEL)은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 μmol/mol 라이신으로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
산화 스트레스 마커: MDAL
기간: 24개월
|
N2-malondialdehyde-lysine(MDAL)은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 μmol/mol 라이신으로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
산화 스트레스 마커: CML
기간: 24개월
|
N2-카르복시메틸-리신(CML)은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 μmol/mol 라이신으로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
산화 스트레스 마커: 8-oxoDG
기간: 24개월
|
7,8-dihydro-8-oxo-2-deoxyguanosine(8-oxoDG)은 소변에서 측정됩니다.
결과는 ng/mg 크레아틴으로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: HGF
기간: 24개월
|
HGF는 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: IL6
기간: 24개월
|
IL6는 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: IL8
기간: 24개월
|
IL8은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: MCP-1
기간: 24개월
|
MCP-1은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: NGF
기간: 24개월
|
NGF는 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: TNF
기간: 24개월
|
TNF는 혈장에서 측정됩니다.
결과는 pg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: 아디포넥틴
기간: 24개월
|
아디포넥틴은 혈장에서 측정됩니다.
결과는 μg/ml로 표시됩니다.
|
24개월
|
|
염증 마커: CCR3
기간: 24개월
|
CCR3은 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 마커: CXCL5
기간: 24개월
|
CXCL5는 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 마커: CXCL9
기간: 24개월
|
CXCL9는 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: IL9R
기간: 24개월
|
IL9R은 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: PPARd
기간: 24개월
|
PPARd는 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 마커: GPX4
기간: 24개월
|
GPX4는 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
|
염증 표지자: STAT1
기간: 24개월
|
STAT1은 말초 단핵 세포의 RNA에서 측정됩니다.
결과는 상대적인 유전자 발현으로 표현됩니다.
|
24개월
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- XAMNPIOAP2011
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .