Wpływ pioglitazonu podawanego pacjentom z adrenomieloneuropatią (XAMNPIOP2011)

Dowodem słuszności tej próby są wyniki biochemicznych, neuropatologicznych i motorycznych efektów pioglitazonu w dwóch mysich modelach AMN. Pioglitazon podawano doustnie (9 mg/kg/dobę) przez dwa miesiące w obu modelach.

Model myszy zerowej Abcd1 już w wieku 3,5 miesiąca wykazuje oznaki biochemiczne stresu oksydacyjnego, które narastają z czasem i są następnie związane ze zmianami homeostazy energetycznej, chociaż pierwsze objawy kliniczne AMN-tj. aksonopatia i upośledzenie ruchowe – pojawiają się po 20 miesiącach. U tych myszy występują anomalie mitochondrialne, obniżony poziom PGC-1α, który jest głównym regulatorem biogenezy mitochondriów, oraz obniżony poziom i aktywność SIRT1α, która aktywuje PGC-1α.

Mysz zerową Abcd1 można uznać za model „podobny do AMN”, ze względu na brak zmian demielinizacyjnych w mózgu i rdzeniu kręgowym, obecność niezapalnej aksonopatii „umierania wstecznego” w nerwach obwodowych i rdzeniu kręgowym i jego późne deficyty motoryczne, które wszystkie są cechami charakterystycznymi AMN u pacjentów z X-ALD. Model ten wykorzystano do oceny skuteczności pioglitazonu na kilka markerów biochemicznych w rdzeniu kręgowym myszy Abcd1-null (N=12), stosując porównania z myszami Abcd1-null, którym podawano placebo (N=12) lub myszami typu dzikiego (N=12).

U myszy Abcd1-null leczonych pioglitazonem w wieku 10,5 miesiąca i badanych w wieku 12 miesięcy (1,5 miesiąca po rozpoczęciu trwającego leczenia) anomalie mitochondrialne zostały skorygowane do poziomu myszy kontrolnych typu dzikiego. Rzeczywiście, poziomy mitochondrialnego DNA i białek (w tym PGC-1α, NRF1 i TFAM) zostały skorygowane; a także metabolizm mitochondrialny, oceniany na podstawie aktywności kinazy pirogronianowej, stężeń ATP i NAD+. Pioglitazon nie miał wpływu na ekspresję SIRT1 (poziom mRNA i białka). Jednak pioglitazon znacznie obniżył karbonylację białka SIRT1, co przypuszczalnie odpowiada za obserwowane ratowanie aktywności SIRT1.

U tych myszy leczonych pioglitazonem zmiany oksydacyjne w rdzeniu kręgowym zostały odwrócone. Badane biomarkery stresu oksydacyjnego obejmowały markery uszkodzeń oksydacyjnych białek (GSA, AASA), lipidów (MDAL) i węglowodanów (CEL). Dodatkowo aktywność i poziom stężenia enzymów antyoksydacyjnych GPX1, które były zwiększone u nieleczonych myszy Abcd1-null, ale nie SOD2, zostały znormalizowane do poziomu myszy typu dzikiego.

Drugi model myszy to podwójny nokaut (DKO), w którym oba transportery Abcd1 i Abcd2 są inaktywowane. Abcd1-/Abcd2-/-DKO wykazuje większą akumulację VLCFA w rdzeniu kręgowym (Pujol i in., 2004), wyższe poziomy uszkodzeń oksydacyjnych białek i cięższą patologię podobną do AMN, z wcześniejszym początkiem upośledzenia motorycznego niż pojedyncza mysz Abcd1-null (12 miesięcy w DKO w porównaniu do 20 miesięcy u myszy Abcd1-null). Skuteczność pioglitazonu na poziomie motorycznym i neuropatologicznym badano u 17 myszy Abcd1-/Abcd2-/-, porównując je z myszami Abcd1-/Abcd2-/- otrzymującymi placebo (N=17) i myszami typu dzikiego (N=25). .

U myszy Abcd1-/Abcd2-/- leczonych pioglitazonem w wieku 13 miesięcy i badanych w wieku 15 lub 17 miesięcy (czas trwania leczenia od 2 do 4 miesięcy) zapobiegano degeneracji aksonów, co wykazano przez normalizację do poziomu kontrolnego liczby aksonów APP lub synaptofizyno-dodatnich.

Ponadto pioglitazon zatrzymał postęp deficytów lokomotorycznych u tych myszy, jak oceniono w teście na bieżni i teście krzyżowym. Rzeczywiście, sprawność lokomotoryczna pioglitazonu DKO po czterech miesiącach leczenia myszy osiągnęła sprawność kontroli.

Ogólnie rzecz biorąc, badania te wykazują skuteczność leczenia pioglitazonem u „myszy typu AMN” i dostarczają silnych przesłanek do przeprowadzenia wstępnego otwartego badania klinicznego z pioglitazonem u pacjentów z AMN.