Effet de la pioglitazone administrée aux patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (XAMNPIOP2011)

La preuve de concept de cet essai est apportée par les résultats des effets biochimiques, neuropathologiques et moteurs de la pioglitazone dans deux modèles murins d'AMN. La pioglitazone a été administrée par voie orale (9 mg/kg/jour) pendant deux mois dans les deux modèles.

Le modèle de souris Abcd1-null montre déjà à 3,5 mois des signes biochimiques de stress oxydatif qui augmentent avec le temps et sont alors associés à des altérations de l'homéostasie énergétique, bien que les premiers signes cliniques d'AMN-i.e. axonopathie et troubles locomoteurs apparaissent à 20 mois. Chez ces souris, il existe des anomalies mitochondriales, une diminution des niveaux de PGC-1α, qui est un régulateur principal de la biogenèse mitochondriale, et une diminution des niveaux et de l'activité de SIRT1α, qui active PGC-1α.

La souris Abcd1-null peut être considérée comme un modèle "AMN-like", en raison de l'absence de lésions démyélinisantes dans le cerveau et la moelle épinière, de la présence d'axonopathie non inflammatoire "dying-back" dans les nerfs périphériques et la moelle épinière et ses déficits moteurs tardifs qui sont tous caractéristiques de l'AMN chez les patients X-ALD. Ce modèle a été utilisé pour évaluer l'efficacité de la pioglitazone sur plusieurs marqueurs biochimiques dans la moelle épinière de souris Abcd1-null (N = 12), en utilisant des comparaisons avec des souris Abcd1-null traitées par placebo (N = 12) ou des souris de type sauvage (N=12).

Chez les souris Abcd1-null traitées avec la pioglitazone à l'âge de 10,5 mois et étudiées à 12 mois (1,5 mois après le début du traitement en cours), les anomalies mitochondriales ont été corrigées au niveau des souris témoins de type sauvage. En effet, les niveaux d'ADN mitochondrial et de protéines (y compris PGC-1α, NRF1 et TFAM) ont été corrigés ; ainsi que le métabolisme mitochondrial, tel qu'évalué par l'activité de la pyruvate kinase, les concentrations d'ATP et de NAD+. La pioglitazone n'a eu aucun effet sur l'expression de SIRT1 (taux d'ARNm et de protéines). Cependant, la pioglitazone a considérablement réduit la carbonylation de la protéine SIRT1, ce qui explique vraisemblablement le sauvetage observé de l'activité SIRT1.

Chez ces souris traitées avec la pioglitazone, les lésions oxydatives de la moelle épinière ont été inversées. Les biomarqueurs de stress oxydatif étudiés comprenaient des marqueurs de lésions oxydatives aux protéines (GSA, AASA), aux lipides (MDAL) et aux glucides (CEL). De plus, l'activité et le niveau de concentration des enzymes antioxydantes GPX1, qui ont été augmentés chez les souris Abcd1-null non traitées, mais pas SOD2, ont été normalisés au niveau des souris de type sauvage.

Le deuxième modèle de souris est le double knock-out (DKO) dans lequel les transporteurs Abcd1 et Abcd2 sont inactivés. L'Abcd1-/Abcd2-/-DKO présente une plus grande accumulation de VLCFA dans la moelle épinière (Pujol et al., 2004), des niveaux plus élevés de dommages oxydatifs aux protéines et une pathologie de type AMN plus sévère, avec un début plus précoce de déficience motrice que la souris Abcd1-null unique (12 mois dans le DKO contre 20 mois chez les souris Abcd1-null). L'efficacité de la pioglitazone aux niveaux moteur et neuropathologique a été étudiée chez 17 souris Abcd1-/Abcd2-/- en les comparant à des souris Abcd1-/Abcd2-/-traitées par placebo (N=17) et des souris de type sauvage (N=25) .

Chez les souris Abcd1-/Abcd2-/-traitées par la pioglitazone à l'âge de 13 mois et étudiées à 15 ou 17 mois (durée de traitement de 2 à 4 mois), la dégénérescence axonale a été prévenue, comme le montre la normalisation au niveau contrôle du nombre d'axones positifs à l'APP ou à la synaptophysine.

De plus, la pioglitazone a arrêté la progression des déficits locomoteurs chez ces souris, tel qu'évalué par le test sur tapis roulant et le test bar-cross. En effet, les performances locomotrices de la pioglitazone DKO après quatre mois de traitement des souris ont atteint les performances des témoins.

Dans l'ensemble, ces études montrent l'efficacité du traitement par la pioglitazone chez les « souris de type AMN » et fournissent une justification solide pour mener un essai clinique ouvert préliminaire avec la pioglitazone chez les patients atteints d'AMN.