Влияние пиоглитазона на пациентов с адреномиелоневропатией (XAMNPIOP2011)

Подтверждением концепции этого исследования являются результаты биохимических, нейропатологических и моторных эффектов пиоглитазона на двух моделях AMN на мышах. Пиоглитазон вводили перорально (9 мг/кг/день) в течение двух месяцев в обеих моделях.

Модель Abcd1-нулевых мышей уже в возрасте 3,5 месяцев показывает биохимические признаки окислительного стресса, которые усиливаются со временем и затем связаны с изменениями энергетического гомеостаза, хотя первые клинические признаки AMN-т.е. аксонопатии и нарушения опорно-двигательного аппарата появляются в 20 месяцев. У этих мышей наблюдаются митохондриальные аномалии, сниженные уровни PGC-1α, который является главным регулятором митохондриального биогенеза, а также сниженные уровни и активность SIRT1α, который активирует PGC-1α.

Abcd1-нулевая мышь может рассматриваться как «AMN-подобная» модель из-за отсутствия демиелинизирующих поражений в головном и спинном мозге, наличия невоспалительной «отмирающей» аксонопатии в периферических нервах и спинном мозге. и его поздние моторные дефициты, которые являются отличительными чертами AMN у пациентов с X-ALD. Эта модель использовалась для оценки эффективности пиоглитазона в отношении нескольких биохимических маркеров в спинном мозге мышей Abcd1-null (N = 12) с использованием сравнений с мышами Abcd1-null, получавшими плацебо (N = 12), или мышами дикого типа. (N=12).

У Abcd1-нулевых мышей, получавших пиоглитазон в возрасте 10,5 месяцев и обследованных в возрасте 12 месяцев (через 1,5 месяца после начала продолжающегося лечения), митохондриальные аномалии были скорректированы до уровня контрольных мышей дикого типа. Действительно, уровни митохондриальной ДНК и белка (включая PGC-1α, NRF1 и TFAM) были скорректированы; а также митохондриальный метаболизм, оцениваемый по активности пируваткиназы, концентрации АТФ и НАД+. Пиоглитазон не влиял на экспрессию SIRT1 (уровни мРНК и белка). Однако пиоглитазон значительно снижал карбонилирование белка SIRT1, что, по-видимому, объясняет наблюдаемое восстановление активности SIRT1.

У этих мышей, получавших пиоглитазон, окислительные поражения в спинном мозге обратились вспять. Изученные биомаркеры окислительного стресса включали маркеры окислительного повреждения белков (GSA, AASA), липидов (MDAL) и углеводов (CEL). Кроме того, активность и уровень концентрации антиоксидантных ферментов GPX1, которые были повышены у необработанных Abcd1-null мышей, но не SOD2, были нормализованы до уровня мышей дикого типа.

Вторая модель мыши представляет собой двойной нокаут (DKO), в котором транспортеры Abcd1 и Abcd2 инактивированы. Abcd1-/Abcd2-/-DKO демонстрируют большее накопление ЖКОДЦ в спинном мозге (Pujol et al., 2004), более высокие уровни окислительного повреждения белков и более тяжелую АМН-подобную патологию с более ранним началом двигательных нарушений, чем одиночная Abcd1-нулевая мышь (12 месяцев у DKO по сравнению с 20 месяцами у Abcd1-нулевых мышей). Эффективность пиоглитазона на моторном и нейропатологическом уровнях изучали на 17 мышах Abcd1-/Abcd2-/-, сравнивая их с мышами Abcd1-/Abcd2-/-, получавшими плацебо (N=17), и мышами дикого типа (N=25). .

У мышей Abcd1-/Abcd2-/-, получавших пиоглитазон в возрасте 13 месяцев и исследованных в возрасте 15 или 17 месяцев (длительность лечения от 2 до 4 месяцев), дегенерация аксонов предотвращалась, о чем свидетельствовала нормализация к контрольному уровню количества APP или синаптофизин-положительных аксонов.

Кроме того, пиоглитазон останавливал прогрессирование локомоторного дефицита у этих мышей, что оценивалось в тесте на беговой дорожке и в тесте с перекладиной. Действительно, двигательные характеристики пиоглитазона ДКО после четырех месяцев лечения мышей достигли показателей контрольной группы.

В целом, эти исследования показывают эффективность лечения пиоглитазоном у «AMN-подобных мышей» и дают веские основания для проведения предварительного открытого клинического исследования пиоглитазона у пациентов с AMN.