Effekt av pioglitazon administrert til pasienter med adrenomyeloneuropati (XAMNPIOP2011)

Konseptbevis for denne studien er gitt av resultatene av biokjemiske, nevropatologiske og motoriske effekter av pioglitazon i to musemodeller av AMN. Pioglitazon ble gitt oralt (9 mg/kg/dag) i to måneder i begge modellene.

Abcd1-null-musemodellen viser allerede ved 3,5 måneder biokjemiske tegn på oksidativt stress som øker med tiden og deretter er assosiert med energihomeostase-endringer, selv om de første kliniske tegnene på AMN-dvs. aksonopati og bevegelseshemning - oppstår ved 20 måneder. Hos disse musene er det mitokondrielle anomalier, reduserte nivåer av PGC-1α som er en mesterregulator for mitokondriell biogenese, og reduserte nivåer og aktivitet av SIRT1α, som aktiverer PGC-1α.

Abcd1-null-musen kan betraktes som en "AMN-lignende" modell, på grunn av fraværet av demyeliniserende lesjoner i hjernen og ryggmargen, tilstedeværelsen av ikke-inflammatorisk ''tilbakedødende'' aksonopati i perifere nerver og ryggmarg og dets sent-debuterende motoriske mangler som alle er kjennetegn ved AMN hos X-ALD-pasienter. Denne modellen ble brukt til å vurdere effekten av pioglitazon på flere biokjemiske markører i ryggmargen til Abcd1-null-mus (N=12), ved å bruke sammenligninger med placebo-behandlede Abcd1-null-mus (N=12) eller villtypemus (N=12).

Hos Abcd1-null-mus behandlet med pioglitazon ved 10,5 måneders alder og studert ved 12 måneder (1,5 måneder etter begynnelsen av den pågående behandlingen), ble mitokondrielle anomalier korrigert til nivået for villtypekontrollmus. Faktisk ble nivåene av mitokondrielt DNA og protein (inkludert PGC-1α, NRF1 og TFAM) korrigert; samt mitokondriell metabolisme, som vurdert ved pyruvatkinaseaktivitet, ATP og NAD+ konsentrasjoner. Pioglitazon hadde ingen effekt på SIRT1-ekspresjon (mRNA og proteinnivåer). Pioglitazon reduserte imidlertid karbonyleringen av SIRT1-protein betydelig, noe som antagelig står for den observerte redningen av SIRT1-aktivitet.

Hos disse musene behandlet med pioglitazon ble oksidative lesjoner i ryggmargen reversert. Undersøkte biomarkører for oksidativt stress inkluderte markører for oksidative lesjoner til proteiner (GSA, AASA), lipider (MDAL) og karbohydrater (CEL). I tillegg ble aktiviteten og konsentrasjonsnivået til antioksidantenzymer GPX1, som ble økt i ubehandlede Abcd1-nullmus, men ikke SOD2, normalisert til nivået for villtypemus.

Den andre musemodellen er doble knockouts (DKO) der både Abcd1 og Abcd2 transportører er inaktivert. Abcd1-/Abcd2-/-DKO viser større VLCFA-akkumulering i ryggmargen (Pujol et al., 2004), høyere nivåer av oksidativ skade på proteiner og en mer alvorlig AMN-lignende patologi, med tidligere start av motorisk svekkelse enn den eneste Abcd1-null-musen (12 måneder i DKO sammenlignet med 20 måneder i Abcd1-null-mus). Effekten av pioglitazon på motoriske og nevropatologiske nivåer ble studert i 17 Abcd1-/Abcd2-/-mus som sammenlignet dem med placebobehandlede Abcd1-/Abcd2-/-mus (N=17) og villtypemus (N=25) .

Hos Abcd1-/Abcd2-/-mus behandlet med pioglitazon ved 13 måneders alder og studert ved 15 eller 17 måneder (behandlingsvarighet på 2 til 4 måneder), ble aksonal degenerasjon forhindret, som vist ved normaliseringen til kontrollnivået for antall av APP eller synaptophysin positive aksoner.

Pioglitazon stoppet også progresjonen av bevegelsessvikt hos disse musene, vurdert av tredemølletesten og bar-cross-testen. Faktisk nådde de bevegelsesmessige ytelsene til pioglitazon DKO etter fire måneders behandlingsmus prestasjonene til kontrollene.

Samlet sett viser disse studiene effekten av behandling med pioglitazon hos "AMN-lignende mus" og gir en sterk begrunnelse for å gjennomføre en foreløpig åpen klinisk studie med pioglitazon hos AMN-pasienter.