Virkning af pioglitazon administreret til patienter med adrenomyeloneuropati (XAMNPIOP2011)

Bevis for konceptet for dette forsøg er leveret af resultaterne af biokemiske, neuropatologiske og motoriske virkninger af pioglitazon i to musemodeller af AMN. Pioglitazon blev givet oralt (9 mg/kg/dag) i to måneder i begge modeller.

Abcd1-null-musemodellen viser allerede efter 3,5 måneder biokemiske tegn på oxidativ stress, der øges med tiden og derefter er forbundet med energihomeostaseændringer, selvom de første kliniske tegn på AMN-dvs. axonopati og bevægelseshæmning - opstår efter 20 måneder. I disse mus er der mitokondrielle anomalier, nedsatte niveauer af PGC-1α, som er en masterregulator af mitokondriel biogenese, og nedsatte niveauer og aktivitet af SIRT1α, som aktiverer PGC-1α.

Abcd1-null musen kan betragtes som en "AMN-lignende" model på grund af fraværet af demyeliniserende læsioner i hjernen og rygmarven, tilstedeværelsen af ​​ikke-inflammatorisk ''tilbagedødende'' axonopati i perifere nerver og rygmarv og dets sent opståede motoriske underskud, som alle er kendetegnende for AMN hos X-ALD-patienter. Denne model blev brugt til at vurdere effektiviteten af ​​pioglitazon på adskillige biokemiske markører i rygmarven af ​​Abcd1-null-mus (N=12), ved hjælp af sammenligninger med placebo-behandlede Abcd1-null-mus (N=12) eller vildtype-mus (N=12).

Hos Abcd1-null-mus behandlet med pioglitazon ved 10,5 måneders alderen og undersøgt efter 12 måneder (1,5 måneder efter begyndelsen af ​​den igangværende behandling), blev mitokondrielle anomalier korrigeret til niveauet for vildtypekontrolmus. Faktisk blev mitokondrie-DNA og protein (herunder PGC-1α, NRF1 og TFAM) niveauer korrigeret; samt mitokondriel metabolisme, som vurderet ved pyruvatkinaseaktivitet, ATP og NAD+ koncentrationer. Pioglitazon havde ingen effekt på SIRT1-ekspression (mRNA- og proteinniveauer). Imidlertid sænkede pioglitazon signifikant carbonyleringen af ​​SIRT1-protein, hvilket formentlig er årsag til den observerede redning af SIRT1-aktivitet.

Hos disse mus behandlet med pioglitazon blev oxidative læsioner i rygmarven vendt. Undersøgte biomarkører for oxidativ stress inkluderede markører for oxidative læsioner til proteiner (GSA, AASA), lipider (MDAL) og kulhydrater (CEL). Derudover blev aktiviteten og koncentrationsniveauet af antioxidantenzymerne GPX1, som blev øget i ubehandlede Abcd1-nullmus, men ikke SOD2, normaliseret til niveauet for vildtypemus.

Den anden musemodel er dobbelt knockout (DKO), hvor både Abcd1 og Abcd2 transportere er inaktiveret. Abcd1-/Abcd2-/-DKO udviser større VLCFA-akkumulering i rygmarven (Pujol et al., 2004), højere niveauer af oxidativ skade på proteiner og en mere alvorlig AMN-lignende patologi med tidligere indtræden af ​​motorisk svækkelse end den enkelte Abcd1-nul mus (12 måneder i DKO sammenlignet med 20 måneder i Abcd1-null mus). Effekten af ​​pioglitazon på de motoriske og neuropatologiske niveauer blev undersøgt i 17 Abcd1-/Abcd2-/-mus ved at sammenligne dem med placebobehandlede Abcd1-/Abcd2-/-mus (N=17) og vildtypemus (N=25) .

Hos Abcd1-/Abcd2-/-mus behandlet med pioglitazon i en alder af 13 måneder og undersøgt efter 15 eller 17 måneder (behandlingsvarighed på 2 til 4 måneder), blev aksonal degeneration forhindret, som vist ved normaliseringen til kontrolniveauet for antallet af APP eller synaptophysin positive axoner.

Pioglitazon standsede også progressionen af ​​bevægelsesdefekter hos disse mus, som vurderet ved løbebåndstesten og bar-krydstesten. Faktisk nåede de bevægelsesmæssige præstationer af pioglitazon DKO efter fire måneders behandlingsmus præstationerne for kontrollerne.

Samlet set viser disse undersøgelser effektiviteten af ​​behandling med pioglitazon i "AMN-lignende mus" og giver en stærk begrundelse for at udføre et foreløbigt åbent klinisk forsøg med pioglitazon hos AMN-patienter.