吡格列酮对肾上腺脊髓神经病患者的影响 (XAMNPIOP2011)

吡格列酮在两种 AMN 小鼠模型中的生化、神经病理学和运动效应结果提供了该试验的概念证明。 两种模型均口服吡格列酮（9 mg/kg/天）两个月。

Abcd1-null 小鼠模型在 3.5 个月时已经显示出氧化应激的生化迹象，氧化应激随时间增加，然后与能量稳态改变相关，尽管 AMN 的第一个临床迹象是轴突病和运动障碍——在 20 个月时出现。 在这些小鼠中，存在线粒体异常、线粒体生物发生的主要调节因子 PGC-1α 水平降低以及激活 PGC-1α 的 SIRT1α 水平和活性降低。

Abcd1 缺失小鼠可被视为“AMN 样”模型，因为大脑和脊髓中没有脱髓鞘病变，周围神经和脊髓中存在非炎症性“消退”轴突病及其迟发性运动缺陷都是 X-ALD 患者 AMN 的标志。 该模型用于评估吡格列酮对 Abcd1 缺失小鼠 (N=12) 脊髓中几种生化标志物的疗效，并与安慰剂治疗的 Abcd1 缺失小鼠 (N=12) 或野生型小鼠进行比较（N=12）。

在 10.5 个月大时接受吡格列酮治疗并在 12 个月（持续治疗开始后 1.5 个月）进行研究的 Abcd1 缺失小鼠中，线粒体异常被纠正为野生型对照小鼠的水平。 事实上，线粒体 DNA 和蛋白质（包括 PGC-1α、NRF1 和 TFAM）水平得到了纠正；以及线粒体代谢，通过丙酮酸激酶活性、ATP 和 NAD+ 浓度进行评估。 吡格列酮对 SIRT1 表达（mRNA 和蛋白质水平）没有影响。 然而，吡格列酮显着降低了 SIRT1 蛋白的羰基化，这可能是观察到的 SIRT1 活性恢复的原因。

在这些用吡格列酮治疗的小鼠中，脊髓中的氧化损伤被逆转。 研究的氧化应激生物标志物包括蛋白质（GSA、AASA）、脂质（MDAL）和碳水化合物（CEL）氧化损伤的标志物。 此外，抗氧化酶 GPX1 的活性和浓度水平在未处理的 Abcd1 缺失小鼠中增加，但在 SOD2 中没有增加，被标准化为野生型小鼠的水平。

第二种小鼠模型是双敲除 (DKO)，其中 Abcd1 和 Abcd2 转运蛋白均失活。 Abcd1-/Abcd2-/-DKO 在脊髓中表现出更大的 VLCFA 积累（Pujol 等人，2004 年）、更高水平的蛋白质氧化损伤和更严重的 AMN 样病理学，运动损伤的发生时间早于单个 Abcd1-null 小鼠（DKO 为 12 个月，而 Abcd1-null 小鼠为 20 个月）。 在 17 只 Abcd1-/Abcd2-/- 小鼠中研究了吡格列酮在运动和神经病理学水平上的疗效，并将它们与安慰剂处理的 Abcd1-/Abcd2-/- 小鼠 (N=17) 和野生型小鼠 (N=25) 进行比较.

在 13 个月大时接受吡格列酮治疗并在 15 或 17 个月（治疗持续时间为 2 至 4 个月）时进行研究的 Abcd1-/Abcd2-/- 小鼠中，轴突变性得到预防，如数量标准化至对照水平所示APP 或突触蛋白阳性轴突。

此外，吡格列酮阻止了这些小鼠运动缺陷的进展，正如跑步机试验和横杆试验所评估的那样。 事实上，在治疗小鼠四个月后，吡格列酮 DKO 的运动表现达到了对照组的表现。

总的来说，这些研究显示了吡格列酮治疗“AMN 样小鼠”的疗效，并为在 AMN 患者中进行吡格列酮初步开放临床试验提供了强有力的依据。