Effect van pioglitazon toegediend aan patiënten met adrenomyeloneuropathie (XAMNPIOP2011)

Bewijs van concept voor deze proef wordt geleverd door de resultaten van biochemische, neuropathologische en motorische effecten van pioglitazon in twee muismodellen van AMN. Pioglitazon werd in beide modellen gedurende twee maanden oraal gegeven (9 mg/kg/dag).

Het Abcd1-null-muismodel vertoont al na 3,5 maand biochemische tekenen van oxidatieve stress die met de tijd toenemen en vervolgens worden geassocieerd met veranderingen in de energiehomeostase, hoewel de eerste klinische tekenen van AMN-i.e. axonopathie en locomotorische stoornissen verschijnen na 20 maanden. Bij deze muizen zijn er mitochondriale anomalieën, verlaagde niveaus van PGC-1α, een hoofdregulator van mitochondriale biogenese, en verlaagde niveaus en activiteit van SIRT1α, dat PGC-1α activeert.

De Abcd1-null-muis kan worden beschouwd als een "AMN-achtig" model, vanwege de afwezigheid van demyeliniserende laesies in hersenen en ruggenmerg, de aanwezigheid van niet-inflammatoire ''afstervende'' axonopathie in perifere zenuwen en ruggenmerg en de laat optredende motorische stoornissen die allemaal kenmerken zijn van AMN bij X-ALD-patiënten. Dit model werd gebruikt om de werkzaamheid van pioglitazon op verschillende biochemische markers in het ruggenmerg van Abcd1-null-muizen (N=12) te beoordelen, met behulp van vergelijkingen met placebo-behandelde Abcd1-null-muizen (N=12) of wildtype muizen (N=12).

Bij Abcd1-null-muizen die op een leeftijd van 10,5 maanden werden behandeld met pioglitazon en werden bestudeerd na 12 maanden (1,5 maand na het begin van de lopende behandeling), werden mitochondriale anomalieën gecorrigeerd tot het niveau van wildtype controlemuizen. Inderdaad, mitochondriaal DNA en eiwit (inclusief PGC-1α, NRF1 en TFAM) niveaus werden gecorrigeerd; evenals mitochondriaal metabolisme, zoals beoordeeld door pyruvaatkinase-activiteit, ATP- en NAD+-concentraties. Pioglitazon had geen effect op SIRT1-expressie (mRNA- en eiwitniveaus). Pioglitazon verlaagde echter significant de carbonylering van SIRT1-eiwit, wat vermoedelijk de oorzaak is van de waargenomen redding van SIRT1-activiteit.

Bij deze muizen die met pioglitazon werden behandeld, werden oxidatieve laesies in het ruggenmerg omgekeerd. Bestudeerde biomarkers voor oxidatieve stress omvatten markers van oxidatieve laesies aan eiwitten (GSA, AASA), lipiden (MDAL) en koolhydraten (CEL). Bovendien was de activiteit en het concentratieniveau van antioxidant-enzymen GPX1, die verhoogd waren bij onbehandelde Abcd1-null-muizen, maar niet bij SOD2, genormaliseerd naar het niveau van wildtype muizen.

Het tweede muismodel is de dubbele knock-out (DKO) waarin zowel Abcd1- als Abcd2-transporters zijn geïnactiveerd. De Abcd1-/Abcd2-/-DKO vertoont een grotere VLCFA-accumulatie in het ruggenmerg (Pujol et al., 2004), hogere niveaus van oxidatieve schade aan eiwitten en een ernstiger AMN-achtige pathologie, met eerder begin van motorische stoornissen dan de enkele Abcd1-null-muis (12 maanden in de DKO vergeleken met 20 maanden in Abcd1-null-muizen). De werkzaamheid van pioglitazon op motorisch en neuropathologisch niveau werd bestudeerd bij 17 Abcd1-/Abcd2-/-muizen, waarbij ze werden vergeleken met met placebo behandelde Abcd1-/Abcd2-/-muizen (N=17) en wildtype muizen (N=25). .

Bij Abcd1-/Abcd2-/-muizen die op een leeftijd van 13 maanden werden behandeld met pioglitazon en werden bestudeerd op een leeftijd van 15 of 17 maanden (behandelingsduur van 2 tot 4 maanden), werd axonale degeneratie voorkomen, zoals blijkt uit de normalisatie naar het controleniveau van aantal van APP of synaptophysine positieve axonen.

Ook stopte pioglitazon de progressie van locomotorische stoornissen bij deze muizen, zoals beoordeeld door de loopbandtest en de bar-cross-test. Inderdaad, de locomotorische prestaties van pioglitazon DKO bereikten na vier maanden behandeling muizen de prestaties van de controles.

Over het algemeen tonen deze onderzoeken de werkzaamheid aan van behandeling met pioglitazon bij "AMN-achtige muizen " en bieden ze een sterke reden voor het uitvoeren van een voorlopig open klinisch onderzoek met pioglitazon bij AMN-patiënten.