進行性固形腫瘍におけるネラチニブ + バルプロ酸、Ras 変異 Ca における拡大コホート

包含基準:

• フェーズ 1 - 用量漸増フェーズ: 承認された治療法による治療中または治療後に進行した、または利用可能な標準的な有効な治療法がない進行性固形腫瘍
• 第 2 相 - 用量拡大相: RAS 変異があり、承認された治療法による治療中または治療後に進行した、または利用可能な標準的な有効な治療法がない進行性固形腫瘍の 1 つ: :
• RAS変異を伴う結腸がん
• RAS変異を伴う膵臓がん
• RAS変異を伴うその他の固形腫瘍
• 強膜、網膜、ブドウ膜（虹彩、脈絡膜層、毛様体層）、または結膜に発生する黒色腫を含む眼黒色腫
• RAS変異またはEGFR変異を伴う膠芽腫
• GBM を除く第 1 相および第 2 相の進行性固形がんコホート：RECIST v1.1 で測定または評価可能な疾患
• 第 2 相 GBM のみ: 病理学的に確認された高悪性度神経膠腫 (WHO グレード 3 または 4) で、RAS 変異または EGFR の変化があり、CT または MRI の進行または再発が記録されている。 生検も進行を確認するための許容される方法です。 最初の腫瘍がグレード 2 の神経膠腫であった場合、高度な再発の組織学的確認が必要です
• 第 2 相 GBM のみ: RANO (MRI) またはマクドナルド (CT) 基準による測定可能または評価可能な疾患
• 第 2 相 GBM のみ: サイクル 1 日 1 の少なくとも 1 週間前に、コルチコステロイドの固定または減量 (またはコルチコステロイドなし)。
• 第 2 相 GBM のみ: 合計 50 Gy 以上の放射線療法が完了してから少なくとも 12 週間経過している

すべての患者は、研究に参加する資格を得るために、以下の選択基準をすべて満たす必要があります。

• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
• 十分な骨髄機能
• 絶対好中球数（ANC）≧1500/mm3
• 血小板≧100,000/mm3
• ヘモグロビン > 9 g/dL (輸血なし)
• 十分な腎機能
• -クレアチニン≤1.5 x検査室の正常上限（ULN）、または計算されたまたは実際のクレアチニンクリアランス≥60 mL /分
• 十分な肝機能
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 検査室の ULN 例外: 患者がギルバート症候群を記録しており、総ビリルビンが検査室の ULN の 1.5 x を超えている場合、総ビリルビンの必要量は、直接ビリルビンが正常範囲 (WNL) 内にある場合に免除される場合があります。実験室。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0 x 実験室の ULN
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0 x 実験室のULN
• 注: 拡張コホートの場合、肝転移が記録されている患者では、AST および ALT の要件は検査室の ULN の 5 倍以下になります。
• -ネラチニブおよびバルプロ酸ナトリウムの既知の安全性/毒性プロファイル（例、脱毛症、色素沈着の変化、安定内分泌障害、神経障害、皮膚毒性)
• -国際正規化比（INR）は≤1.5であり、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x検査室のULN
• -60歳未満で子宮摘出術を受けていない女性として定義される出産の可能性のある女性（WCBP）は、試験治療を開始する前の7日以内に血清妊娠検査が陰性であることが文書化されている必要があります
• -WCBPおよびWCBPであるパー​​トナーを持つ男性患者は、研究治療の期間中および研究治療の完了後2か月間、妊娠を防ぐために医学的に認められた方法を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• GBM を除く第 1 相および第 2 相の進行性固形腫瘍コホート：現在または以前に髄膜転移が判明している
• GBM を除く第 1 相および第 2 相進行性固形腫瘍コホート: 症候性または未治療の既知の脳転移注: 無症候性で、安定した脳疾患を示す治療後の画像検査を受けた既知の脳転移を有する患者は適格です。 既知の脳転移を有する患者の脳画像は、試験治療開始前の8週間以内に必要であることに注意してください。
• -研究治療を開始する前の4週間以内の治験薬
• -ネラチニブによる以前の治療
• 経口補給では容易に制御できない脱水または電解質障害につながる活動性の制御不能な下痢
• 薬を飲み込めない
• -既知または疑われる吸収不良状態または閉塞。 注: 膵酵素サプリメントの使用は、吸収不良を制御するために許可されています
• 次のように薬剤をシフトできない: 制酸剤 (例、炭酸カルシウム): ネラチニブを投与してから少なくとも 3 時間後に投与します。 H2 受容体拮抗薬: ネラチニブの投与の少なくとも 2 時間後または 10 時間前に服用する必要があります。
• -安静時収縮期血圧（BP）<100 mmHg
• -以下のいずれかを含む活動性または臨床的に重要な心疾患：
• -不安定狭心症（例、安静時の狭心症の症状）または開始前3か月以内の狭心症の発症 研究治療
• -研究治療を開始する前の6か月以内に診断された心筋梗塞
• -ベータ遮断薬以外の抗不整脈療法を必要とする心不整脈
• ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV のうっ血性心不全
• 抗てんかん薬（EIAED）を誘発する酵素を必要とする発作障害
• 深刻な（すなわち、グレード3以上の）制御されていない感染症
• トランスアミナーゼ値の上昇を伴う慢性または活動性のB型またはC型肝炎感染症
• 呼吸障害を引き起こす胸水または腹水（すなわち、グレード2以上の呼吸困難）
• ミトコンドリア DNA ポリメラーゼ ガンマ (γ) の変異によって引き起こされる既知のミトコンドリア障害
• 既知の尿素サイクル障害
• -研究に含まれる薬物のいずれかと潜在的に有害な相互作用があると考えられる他の薬物による継続的な治療が計画されています 治療：
• コシントロピン
• プロトンポンプ阻害剤 (PPI)
• 高リスクの P 糖タンパク質 (P-gp) 基質 (例、ジゴキシン、ダビガトラン、フェキソフェナジン)。 他の抗凝固薬は、リスクの高い P-gp 基質とは見なされません
• 強力または中程度のCYP3A4阻害剤および/または強力または中程度のCYP3A4誘導剤。 P450 を介した代謝の臨床的阻害剤と臨床的誘導剤の例、および強い相互作用、中程度の相互作用、弱い相互作用の分類は、FDA の Web サイト、表 3-2 および 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ から入手できます。 DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm 注：そのような薬が使用されている場合、患者は研究治療を開始する2週間以上前にこれらの薬剤を中止している必要があります
• 妊娠中または授乳中
• -治験責任医師の意見では、患者のリスクを高めるか、患者の研究要件への順守を制限する可能性のある医学的、心理的、または社会的状態