Neratinib + Valproat bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, mit Expansionskohorte bei Ras-mutiertem Ca

Einschlusskriterien:

• Phase 1 – Dosiseskalationsphase: Fortgeschrittener solider Tumor, der während oder nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten ist oder für den keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist
• Phase 2 – Dosisexpansionsphase: Einer der folgenden fortgeschrittenen soliden Tumore, der RAS-mutiert ist und während oder nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten ist oder für den es keine wirksame Standardtherapie gibt:
• Dickdarmkrebs mit einer RAS-Mutation
• Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einer RAS-Mutation
• Anderer solider Tumor mit RAS-Mutation
• Augenmelanom, das Melanom umfasst, das sich in der Sklera, Netzhaut, Uvea (Iris, Aderhautschicht und Ziliarschicht) oder Bindehaut entwickelt
• Glioblastom mit einer RAS-Mutation oder EGFR-Veränderung
• Phase-1- und Phase-2-Kohorten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ohne GBM: Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST v1.1
• Nur GBM Phase 2: Pathologisch bestätigtes hochgradiges Gliom (WHO-Grad 3 oder 4) mit einer RAS-Mutation oder verändertem EGFR, mit dokumentierter CT- oder MRT-Progression oder Rezidiv. Biopsie ist auch eine akzeptable Methode zur Bestätigung des Fortschreitens. Wenn der anfängliche Tumor ein Grad-2-Gliom war, ist eine histologische Bestätigung eines hochgradigen Rezidivs erforderlich
• Nur GBM Phase 2: Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RANO (MRT)- oder Macdonald (CT)-Kriterien
• Nur GBM Phase 2: Feste oder abnehmende Kortikosteroiddosis (oder keine Kortikosteroide) für mindestens 1 Woche vor Tag 1 des Zyklus 1.
• Nur GBM Phase 2: Mindestens 12 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie auf insgesamt ≥ 50 Gy

Alle Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Ausreichende Knochenmarkfunktion
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
• Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
• Hämoglobin > 9 g/dl (nicht transfundiert)
• Ausreichende Nierenfunktion
• Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor oder berechnete oder tatsächliche Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Ausreichende Leberfunktion
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN für das Labor Ausnahme: Wenn ein Patient ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom hat und ein Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN für das Labor ist, kann auf die Anforderung an das Gesamtbilirubin verzichtet werden, sofern das direkte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt Das Labor.
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN für das Labor
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN für das Labor
• Hinweis: Für die Expansionskohorten betragen die AST- und ALT-Anforderungen bei Patienten mit dokumentierter Lebermetastase ≤ 5 x ULN für das Labor
• Nicht-hämatologische Toxizitäten von früheren Krebstherapien gingen auf ≤ Grad 1 zurück, mit Ausnahme von chronischen Resttoxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts der bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofile von Neratinib und Natriumvalproat nicht klinisch relevant sind (z. B. Alopezie, Pigmentveränderungen, stabil). Endokrinopathien, Neuropathie, Hauttoxizitäten)
• Das international normalisierte Verhältnis (INR) beträgt ≤ 1,5 und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN für das Labor
• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP), definiert als eine Frau, die < 60 Jahre alt ist und sich keiner Hysterektomie unterzogen hat, muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• WCBP und ein männlicher Patient mit einem Partner, der ein WCBP ist, müssen zustimmen, eine medizinisch anerkannte Methode zur Verhütung einer Schwangerschaft für die Dauer der Studienbehandlung und für 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung anzuwenden
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Phase-1- und Phase-2-Kohorten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ohne GBM: Aktuelle oder früher bekannte meningeale Metastasen
• Kohorten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren der Phase 1 und Phase 2 ohne GBM: Bekannte Hirnmetastasen, die symptomatisch oder unbehandelt sind. Beachten Sie, dass bei Patienten mit bekannten Hirnmetastasen innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine Bildgebung des Gehirns erforderlich ist.
• Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Therapie mit Neratinib
• Aktiver unkontrollierter Durchfall, der zu Dehydratation oder Elektrolytstörungen führt, die durch orale Zufuhr nicht leicht zu kontrollieren sind
• Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
• Bekannter oder vermuteter Malabsorptionszustand oder Obstruktion. Hinweis: Die Verwendung von Pankreasenzym-Ergänzungen ist erlaubt, um Malabsorption zu kontrollieren
• Unfähigkeit, Medikamente wie folgt zu verschieben: Antazida (z. B. Calciumcarbonat): Dosis mindestens 3 Stunden nach der Einnahme von Neratinib. H2-Rezeptorantagonisten: Die Dosis muss mindestens 2 Stunden nach oder 10 Stunden vor der Einnahme von Neratinib eingenommen werden
• Systolischer Ruheblutdruck (BP) < 100 mmHg
• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:
• Instabile Angina pectoris (z. B. Angina pectoris im Ruhezustand) oder Auftreten von Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Myokardinfarkt, der innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung diagnostiziert wurde
• Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker erfordern
• dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Anfallsleiden, das eine enzyminduzierende antiepileptische Medikation (EIAED) erfordert
• Schwerwiegende (d. h. ≥ Grad 3) unkontrollierte Infektion
• Chronische oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion mit erhöhten Transaminasewerten
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (d. h. Dyspnoe ≥ Grad 2)
• Bekannte mitochondriale Störung, verursacht durch Mutationen in der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (γ)
• Bekannte Störungen des Harnstoffzyklus
• Geplante laufende Behandlung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie möglicherweise unerwünschte Wechselwirkungen mit einem der in der Studienbehandlung enthaltenen Medikamente haben:
• Cosyntropin
• Protonenpumpenhemmer (PPI)
• P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate mit hohem Risiko (z. B. Digoxin, Dabigatran, Fexofenadin). Andere Antikoagulantien gelten nicht als Hochrisiko-P-gp-Substrate
• Starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren und/oder starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren. Beispiele für klinische Inhibitoren und klinische Induktoren für den P450-vermittelten Metabolismus und die Klassifizierung von starken, mäßigen und schwachen Wechselwirkungen sind auf der FDA-Website verfügbar, Tabellen 3-2 und 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Hinweis: Wenn solche Medikamente verwendet wurden, müssen die Patienten diese Mittel ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen durch den Patienten einschränken kann