Neratinib + Valproato en tumores sólidos avanzados, con cohorte de expansión en Ca mutado en Ras

Criterios de inclusión:

• Fase 1 - Fase de escalada de dosis: Tumor sólido avanzado que ha progresado durante o después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no existe una terapia efectiva estándar disponible
• Fase 2 - Fase de expansión de la dosis: uno de los siguientes tumores sólidos avanzados que tiene mutación RAS y ha progresado durante o después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no existe una terapia estándar efectiva disponible:
• Cáncer de colon con mutación RAS
• Cáncer de páncreas con mutación RAS
• Otro tumor sólido con mutación RAS
• Melanoma ocular, que incluye el melanoma que se desarrolla en la esclerótica, la retina, la úvea (iris, capa coroidea y capa ciliar) o la conjuntiva
• Glioblastoma con mutación RAS o alteración EGFR
• Cohortes de tumores sólidos avanzados de fase 1 y fase 2 excluyendo GBM: enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1
• Solo GBM de fase 2: glioma de alto grado confirmado patológicamente (grado 3 o 4 de la OMS) con una mutación RAS o EGFR alterado, con progresión o recurrencia documentada por TC o RM. La biopsia también es un método aceptable para confirmar la progresión. Si el tumor inicial era un glioma de grado 2, se requiere confirmación histológica de recurrencia de alto grado
• Solo GBM de fase 2: enfermedad medible o evaluable por criterios RANO (MRI) o Macdonald (CT)
• Solo GBM de fase 2: dosis fija o decreciente de corticosteroides (o ningún corticosteroide) durante al menos 1 semana antes del día 1 del ciclo 1.
• Solo GBM de fase 2: al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta un total de ≥ 50 Gy

Todos los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en el estudio:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Función adecuada de la médula ósea
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobina > 9 g/dl (no transfundida)
• Función renal adecuada
• Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio o aclaramiento de creatinina calculado o real ≥ 60 ml/min
• Función hepática adecuada
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio Excepción: si un paciente tiene síndrome de Gilbert documentado y una bilirrubina total es > 1,5 x ULN para el laboratorio, se puede omitir el requisito de bilirrubina total siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales (WNL) para el laboratorio.
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN para el laboratorio
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN para el laboratorio
• Nota: Para las cohortes de expansión, en pacientes con metástasis hepática documentada, los requerimientos de AST y ALT serán ≤ 5 x ULN para el laboratorio
• Las toxicidades no hematológicas de tratamientos previos contra el cáncer se resolvieron a ≤ grado 1, excepto las toxicidades residuales crónicas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dados los perfiles de seguridad/toxicidad conocidos de neratinib y valproato de sodio (p. ej., alopecia, cambios en la pigmentación, endocrinopatías, neuropatía, toxicidades de la piel)
• El índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio
• Una mujer en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés), definida como una mujer que tiene < 60 años de edad y no se ha sometido a una histerectomía, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• WCBP y un paciente masculino con una pareja que sea WCBP deben aceptar usar un método médicamente aceptado para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cohortes de tumor sólido avanzado de fase 1 y fase 2 excluyendo GBM: Metástasis meníngea conocida actual o previa
• Cohortes de tumores sólidos avanzados de fase 1 y fase 2 que excluyen GBM: metástasis cerebrales conocidas que son sintomáticas o no tratadas Tenga en cuenta que se requieren imágenes cerebrales en pacientes con metástasis cerebrales conocidas dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Terapia previa con neratinib
• Diarrea activa no controlada que conduce a deshidratación o alteraciones electrolíticas que no se controlan fácilmente con la reposición oral
• Incapacidad para tragar medicamentos
• Condición u obstrucción conocida o sospechada de malabsorción. Nota: Se permite el uso de suplementos de enzimas pancreáticas para controlar la malabsorción
• Incapacidad para cambiar los medicamentos de la siguiente manera: Antiácidos (p. ej., carbonato de calcio): dosifique al menos 3 horas después de la dosificación con neratinib. Antagonistas de los receptores H2: la dosis debe tomarse al menos 2 horas después o 10 horas antes de la dosificación con neratinib
• Presión arterial sistólica (PA) en reposo < 100 mmHg
• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:
• Angina inestable (p. ej., síntomas anginosos en reposo) o aparición de angina en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Infarto de miocardio diagnosticado dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de los betabloqueantes
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Trastorno convulsivo que requiere un medicamento antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED)
• Infección no controlada grave (es decir, ≥ grado 3)
• Infección por hepatitis B o C crónica o activa con niveles elevados de transaminasas
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (es decir, disnea ≥ grado 2)
• Trastorno mitocondrial conocido causado por mutaciones en la ADN polimerasa gamma (γ) mitocondrial
• Trastornos conocidos del ciclo de la urea
• Tratamiento en curso planificado con otros medicamentos que se cree que pueden tener interacciones adversas con cualquiera de los medicamentos incluidos en el tratamiento del estudio:
• cosintropina
• Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• Sustratos de glicoproteína P (P-gp) de alto riesgo (p. ej., digoxina, dabigatrán, fexofenadina). Otros anticoagulantes no se consideran sustratos de la gp-P de alto riesgo
• Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 y/o Inductores fuertes o moderados de CYP3A4. Los ejemplos de inhibidores clínicos e inductores clínicos para el metabolismo mediado por P450 y la clasificación de interacciones fuertes, moderadas y débiles están disponibles en el sitio web de la FDA, tablas 3-2 y 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Nota: si se han utilizado dichos medicamentos, los pacientes deben haberlos interrumpido ≥ 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Embarazo o lactancia
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio.