Neratinib + valproaat in geavanceerde solide tumoren, met uitbreidingscohort in Ras-gemuteerde Ca

Inclusiecriteria:

• Fase 1 - dosisescalatiefase: vergevorderde solide tumor die is gegroeid tijdens of na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaard effectieve therapie beschikbaar is
• Fase 2 - dosisuitbreidingsfase: een van de volgende gevorderde solide tumoren die RAS-gemuteerd is en progressie heeft ondergaan tijdens of na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaard effectieve therapie beschikbaar is:
• Darmkanker met een RAS-mutatie
• Pancreaskanker met een RAS-mutatie
• Andere solide tumor met RAS-mutatie
• Oculair melanoom, waaronder melanoom dat zich ontwikkelt in de sclera, retina, uvea (iris, choroïde laag en ciliaire laag) of conjunctiva
• Glioblastoom met een RAS-mutatie of EGFR-verandering
• Fase 1 en fase 2 geavanceerde solide tumorcohorten exclusief GBM: meetbare of evalueerbare ziekte door RECIST v1.1
• Alleen fase 2 GBM: Pathologisch bevestigd hooggradig glioom (WHO-graad 3 of 4) met een RAS-mutatie of veranderde EGFR, met gedocumenteerde CT- of MRI-progressie of -recidief. Biopsie is ook een aanvaardbare methode om progressie te bevestigen. Als de initiële tumor een glioom van graad 2 was, is histologische bevestiging van een hooggradig recidief vereist
• Alleen fase 2 GBM: meetbare of evalueerbare ziekte volgens RANO (MRI) of Macdonald (CT) criteria
• Alleen fase 2 GBM: Vaste of afnemende dosis corticosteroïden (of geen corticosteroïden) gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Alleen fase 2 GBM: Ten minste 12 weken sinds de voltooiing van radiotherapie tot een totaal van ≥ 50 Gy

Alle patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Adequate beenmergfunctie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobine > 9 g/dL (niet-getransfundeerd)
• Adequate nierfunctie
• Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor het laboratorium of berekende of werkelijke creatinineklaring ≥ 60 ml/min
• Adequate leverfunctie
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN voor het laboratorium Uitzondering: Als een patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd en een totaal bilirubine is > 1,5 x ULN voor het laboratorium, mag de totale bilirubinebehoefte worden kwijtgescholden, op voorwaarde dat het directe bilirubine binnen de normale limieten (WNL) ligt voor het laboratorium.
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN voor het laboratorium
• Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN voor het laboratorium
• Opmerking: Voor de expansiecohorten, bij patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, zullen de ASAT- en ALAT-vereisten ≤ 5 x ULN zijn voor het laboratorium
• Niet-hematologische toxiciteiten van eerdere kankertherapieën verdwenen tot ≤ graad 1, behalve chronische residuele toxiciteiten die naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien de bekende veiligheids-/toxiciteitsprofielen van neratinib en natriumvalproaat (bijv. alopecia, veranderingen in pigmentatie, stabiele endocrinopathieën, neuropathie, huidtoxiciteit)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) is ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN voor het laboratorium
• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WCBP), gedefinieerd als een vrouw die < 60 jaar oud is en geen hysterectomie heeft ondergaan, moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een gedocumenteerde negatieve serumzwangerschapstest ondergaan
• WCBP en een mannelijke patiënt met een partner die WCBP is, moeten overeenkomen om een ​​medisch aanvaarde methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 2 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Fase 1 en fase 2 geavanceerde solide tumorcohorten exclusief GBM: huidige of eerder bekende meningeale metastasen
• Fase 1 en fase 2 geavanceerde solide tumorcohorten exclusief GBM: Bekende hersenmetastasen die symptomatisch of onbehandeld zijn Opmerking: Patiënten met bekende hersenmetastasen die asymptomatisch zijn en na de behandeling beeldvorming hebben ondergaan die een stabiele hersenziekte aangeeft, komen in aanmerking. Merk op dat beeldvorming van de hersenen bij patiënten met bekende hersenmetastasen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie vereist is.
• Elk onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Eerdere therapie met neratinib
• Actieve ongecontroleerde diarree die leidt tot uitdroging of elektrolytstoornissen die niet gemakkelijk onder controle te krijgen zijn met orale repletie
• Onvermogen om medicatie door te slikken
• Bekende of vermoede malabsorptie of obstructie. Let op: Het gebruik van supplementen met pancreasenzymen is toegestaan ​​om de malabsorptie onder controle te houden
• Onvermogen om medicijnen als volgt te verplaatsen: Antacida (bijv. Calciumcarbonaat): dosis ten minste 3 uur na toediening van neratinib. H2-receptorantagonisten: dosis moet ten minste 2 uur na of 10 uur vóór toediening van neratinib worden ingenomen
• Systolische bloeddruk (BP) in rust < 100 mmHg
• Actieve of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:
• Instabiele angina pectoris (bijv. symptomen van angina pectoris in rust) of aanvang van angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Myocardinfarct gediagnosticeerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Hartritmestoornissen waarvoor andere anti-aritmica nodig zijn dan bètablokkers
• New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen
• Convulsieve stoornis waarvoor een enzym-inducerende anti-epileptische medicatie nodig is (EIAED)
• Ernstige (dwz ≥ graad 3) ongecontroleerde infectie
• Chronische of actieve hepatitis B- of C-infectie met verhoogde transaminasespiegels
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (d.w.z. ≥ graad 2 dyspnoe)
• Bekende mitochondriale aandoening veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA-polymerase gamma (γ)
• Bekende ureumcyclusstoornissen
• Geplande doorlopende behandeling met andere geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen dat ze mogelijk nadelige interacties hebben met een van de medicijnen die deel uitmaken van de onderzoeksbehandeling:
• Cosyntropine
• Protonpompremmers (PPI's)
• Hoog-risico P-glycoproteïne (P-gp)-substraten (bijv. digoxine, dabigatran, fexofenadine). Andere anticoagulantia worden niet beschouwd als P-gp-substraten met een hoog risico
• Sterke of matige CYP3A4-remmers en/of sterke of matige CYP3A4-inductoren. Voorbeelden van klinische remmers en klinische inductoren voor P450-gemedieerd metabolisme en classificatie van sterke, matige en zwakke interacties zijn beschikbaar via de FDA-website, tabellen 3-2 en 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ OntwikkelingGoedkeuringProces/OntwikkelingResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Opmerking: als dergelijke medicijnen zijn gebruikt, moeten patiënten deze middelen ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben stopgezet
• Zwangerschap of borstvoeding
• Medische, psychologische of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de patiënt kan verhogen of de naleving door de patiënt van de studievereisten kan beperken