Neratinib + Valproát u pokročilých solidních nádorů, s expanzní kohortou u Ras-mutovaného Ca

Kritéria pro zařazení:

• Fáze 1 – Fáze eskalace dávky: Pokročilý solidní nádor, který progredoval během nebo po léčbě schválenými terapiemi nebo pro který není k dispozici žádná standardní účinná terapie
• Fáze 2 – Fáze expanze dávky: Jeden z následujících pokročilých solidních nádorů, který je mutován RAS a progredoval během nebo po léčbě schválenými terapiemi nebo pro který není dostupná žádná standardní účinná léčba: :
• Rakovina tlustého střeva s mutací RAS
• Rakovina pankreatu s mutací RAS
• Jiný solidní nádor s mutací RAS
• Oční melanom, který zahrnuje melanom, který se vyvíjí ve skléře, sítnici, uvea (duhovka, vrstva cévnatky a ciliární vrstva) nebo spojivka
• Glioblastom s mutací RAS nebo změnou EGFR
• Pokročilé kohorty solidních nádorů fáze 1 a fáze 2 kromě GBM: měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• Pouze GBM fáze 2: Patologicky potvrzený gliom vysokého stupně (WHO stupeň 3 nebo 4) s mutací RAS nebo změněným EGFR, s dokumentovanou progresí nebo recidivou na CT nebo MRI. Biopsie je také přijatelnou metodou potvrzení progrese. Pokud byl počátečním nádorem gliom 2. stupně, je nutné histologické potvrzení recidivy vysokého stupně
• Pouze GBM fáze 2: Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RANO (MRI) nebo Macdonald (CT)
• Pouze fáze 2 GBM: Fixní nebo snižující se dávka kortikosteroidů (nebo žádné kortikosteroidy) alespoň 1 týden před cyklem 1 den 1.
• Pouze fáze 2 GBM: Minimálně 12 týdnů od dokončení radiační terapie na celkovou dávku ≥ 50 Gy

Všichni pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohli zúčastnit studie:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Přiměřená funkce kostní dřeně
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
• Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobin > 9 g/dl (bez transfuze)
• Přiměřená funkce ledvin
• Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř nebo vypočtená nebo skutečná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Přiměřená funkce jater
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř Výjimka: Pokud má pacient dokumentovaný Gilbertův syndrom a celkový bilirubin je > 1,5 x ULN v laboratoři, může být potřeba celkového bilirubinu prominout za předpokladu, že přímý bilirubin je v normálních mezích (WNL) pro laboratoř.
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN pro laboratoř
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN pro laboratoř
• Poznámka: Pro expanzní kohorty budou u pacientů s prokázanými jaterními metastázami požadavky na AST a ALT ≤ 5 x ULN pro laboratoř
• Nehematologické toxicity z předchozích terapií rakoviny vymizely na ≤ stupeň 1 s výjimkou chronických reziduálních toxicit, které podle názoru zkoušejícího nejsou klinicky relevantní vzhledem ke známým profilům bezpečnosti/toxicity neratinibu a valproátu sodného (např. alopecie, změny pigmentace, stabilní endokrinopatie, neuropatie, kožní toxicita)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř
• Žena ve fertilním věku (WCBP), definovaná jako žena, která je < 60 let a neprodělala hysterektomii, musí mít do 7 dnů před zahájením studijní léčby zdokumentovaný negativní těhotenský test v séru
• WCBP a mužský pacient s partnerem, který je WCBP, musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané metody prevence těhotenství po dobu trvání studijní léčby a po dobu 2 měsíců po dokončení studijní léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pokročilé kohorty solidních nádorů fáze 1 a fáze 2 kromě GBM: Současné nebo dříve známé meningeální metastázy
• Pokročilé kohorty solidních nádorů fáze 1 a fáze 2 s výjimkou GBM: Známé mozkové metastázy, které jsou symptomatické nebo neléčené Poznámka: Vhodné jsou pacienti se známými mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí a měli po léčbě zobrazení, která indikují stabilní onemocnění mozku. Všimněte si, že zobrazení mozku u pacientů se známými mozkovými metastázami je nutné do 8 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Jakékoli zkoumané činidlo během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba neratinibem
• Aktivní nekontrolovaný průjem vedoucí k dehydrataci nebo poruchám elektrolytů, které nelze snadno kontrolovat orálním doplňováním
• Neschopnost spolknout léky
• Známý nebo suspektní malabsorpční stav nebo obstrukce. Poznámka: Použití doplňků pankreatických enzymů je povoleno ke kontrole malabsorpce
• Neschopnost změnit léky následovně: Antacida (např. uhličitan vápenatý): dávkujte alespoň 3 hodiny po podání neratinibu. Antagonisté H2 receptoru: dávka musí být podána nejméně 2 hodiny po nebo 10 hodin před podáním neratinibu
• Klidový systolický krevní tlak (TK) < 100 mmHg
• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně kteréhokoli z následujících:
• Nestabilní angina pectoris (např. anginózní symptomy v klidu) nebo nástup anginy pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Infarkt myokardu diagnostikovaný během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Záchvatová porucha vyžadující antiepileptiku indukující enzym (EIAED)
• Závažná (tj. ≥ stupeň 3) nekontrolovaná infekce
• Chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C se zvýšenými hladinami transamináz
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (tj. dušnost ≥ 2. stupně)
• Známá mitochondriální porucha způsobená mutacemi mitochondriální DNA polymerázy gama (γ)
• Známé poruchy cyklu močoviny
• Plánovaná pokračující léčba jinými léky, o kterých se předpokládá, že mohou mít nežádoucí interakce s některým z léků zahrnutých do studijní léčby:
• kosyntropin
• Inhibitory protonové pumpy (PPI)
• Vysoce rizikové substráty P-glykoproteinu (P-gp) (např. digoxin, dabigatran, fexofenadin). Ostatní antikoagulancia nejsou považována za vysoce rizikové substráty P-gp
• Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 a/nebo silné nebo středně silné induktory CYP3A4. Příklady klinických inhibitorů a klinických induktorů metabolismu zprostředkovaného P450 a klasifikace silných, středních a slabých interakcí jsou k dispozici na webových stránkách FDA, tabulky 3-2 a 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ Vývojový proces schvalování/zdroje pro vývoj/interakce s léky Označování/ucm093664.htm Poznámka: Pokud byly takové léky použity, pacienti musí tyto přípravky vysadit ≥ 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Těhotenství nebo kojení
• Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvýšit pacientovo riziko nebo omezit pacientovo dodržování požadavků studie