Neratinib + Valproato nei tumori solidi avanzati, con coorte di espansione in Ca mutato con Ras

Criterio di inclusione:

• Fase 1 - Fase di aumento della dose: tumore solido avanzato che è progredito durante o dopo il trattamento con terapie approvate o per il quale non è disponibile una terapia efficace standard
• Fase 2 - Fase di espansione della dose: uno dei seguenti tumori solidi avanzati con mutazione RAS e progredito durante o dopo il trattamento con terapie approvate o per il quale non è disponibile una terapia efficace standard:
• Cancro al colon con mutazione RAS
• Cancro al pancreas con mutazione RAS
• Altro tumore solido con mutazione RAS
• Melanoma oculare, che comprende il melanoma che si sviluppa nella sclera, nella retina, nell'uvea (iride, strato coroideo e strato ciliare) o nella congiuntiva
• Glioblastoma con mutazione RAS o alterazione EGFR
• Coorti di tumori solidi avanzati di fase 1 e fase 2 escluso GBM: malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1
• Solo GBM di fase 2: glioma di alto grado patologicamente confermato (grado 3 o 4 dell'OMS) con una mutazione RAS o EGFR alterato, con progressione o recidiva documentata mediante TC o RM. La biopsia è anche un metodo accettabile per confermare la progressione. Se il tumore iniziale era un glioma di grado 2, è necessaria la conferma istologica della recidiva di alto grado
• Solo GBM di fase 2: malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RANO (MRI) o Macdonald (CT)
• Solo GBM di fase 2: dose fissa o decrescente di corticosteroidi (o nessun corticosteroide) per almeno 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1.
• Solo GBM di fase 2: almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia per un totale di ≥ 50 Gy

Tutti i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare allo studio:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Adeguata funzionalità del midollo osseo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Piastrine ≥ 100.000/mm3
• Emoglobina > 9 g/dL (non trasfusa)
• Adeguata funzionalità renale
• Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio o clearance della creatinina calcolata o effettiva ≥ 60 ml/min
• Adeguata funzionalità epatica
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio Eccezione: se un paziente ha documentato la sindrome di Gilbert e una bilirubina totale è > 1,5 x ULN per il laboratorio, il requisito di bilirubina totale può essere omesso a condizione che la bilirubina diretta rientri nei limiti normali (WNL) per il laboratorio.
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN per il laboratorio
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN per il laboratorio
• Nota: per le coorti di espansione, nei pazienti con metastasi epatiche documentate, i requisiti di AST e ALT saranno ≤ 5 x ULN per il laboratorio
• Le tossicità non ematologiche derivanti da precedenti terapie antitumorali si sono risolte a ≤ grado 1 ad eccezione delle tossicità croniche residue che, a parere dello sperimentatore, non sono clinicamente rilevanti dati i profili noti di sicurezza/tossicità di neratinib e valproato di sodio (p. es., alopecia, alterazioni della pigmentazione, endocrinopatie, neuropatie, tossicità cutanee)
• Il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤ 1,5 e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio
• Una donna in età fertile (WCBP), definita come una donna di età < 60 anni e non sottoposta a isterectomia, deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• WCBP e un paziente di sesso maschile con un partner che è un WCBP deve accettare di utilizzare un metodo accettato dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza per la durata del trattamento in studio e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Coorti di tumori solidi avanzati di fase 1 e fase 2 escluso GBM: metastasi meningee note attuali o precedenti
• Coorti di tumori solidi avanzati di fase 1 e fase 2 escluso GBM: metastasi cerebrali note che sono sintomatiche o non trattate Nota: i pazienti con metastasi cerebrali note che sono asintomatici e hanno avuto immagini post-trattamento che indicano una malattia cerebrale stabile sono ammissibili. Si noti che l'imaging cerebrale nei pazienti con metastasi cerebrali note è richiesto entro 8 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
• Qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Precedente terapia con neratinib
• Diarrea attiva incontrollata che porta a disidratazione o disturbi elettrolitici non facilmente controllabili con la replezione orale
• Incapacità di deglutire farmaci
• Condizione di malassorbimento o ostruzione nota o sospetta. Nota: l'uso di integratori di enzimi pancreatici è consentito per controllare il malassorbimento
• Incapacità di spostare i farmaci come segue: Antiacidi (p. es., carbonato di calcio): somministrare almeno 3 ore dopo la somministrazione di neratinib. Antagonisti del recettore H2: la dose deve essere assunta almeno 2 ore dopo o 10 ore prima della somministrazione di neratinib
• Pressione arteriosa sistolica a riposo (PA) < 100 mmHg
• Malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
• Angina instabile (p. es., sintomi anginosi a riposo) o insorgenza di angina entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infarto del miocardio diagnosticato entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Disturbo convulsivo che richiede un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED)
• Infezione incontrollata grave (cioè, ≥ grado 3).
• Infezione cronica o attiva da epatite B o C con livelli elevati di transaminasi
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (ossia, dispnea di grado ≥ 2)
• Disturbo mitocondriale noto causato da mutazioni nella DNA mitocondriale polimerasi gamma (γ)
• Disturbi noti del ciclo dell'urea
• Trattamento in corso pianificato con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente avere interazioni avverse con uno dei farmaci inclusi nel trattamento in studio:
• Cosintropina
• Inibitori della pompa protonica (IPP)
• Substrati della glicoproteina P (P-gp) ad alto rischio (p. es., digossina, dabigatran, fexofenadina). Altri anticoagulanti non sono considerati substrati P-gp ad alto rischio
• Inibitori forti o moderati del CYP3A4 e/o induttori forti o moderati del CYP3A4. Esempi di inibitori clinici e induttori clinici per il metabolismo mediato da P450 e la classificazione delle interazioni forti, moderate e deboli sono disponibili sul sito Web della FDA, tabelle 3-2 e 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Nota: se tali farmaci sono stati utilizzati, i pazienti devono aver interrotto questi agenti ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Gravidanza o allattamento
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio