Neratinibi + valproaatti pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa, laajenemiskohortti Ras-mutaation aiheuttamassa Ca:ssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe 1 – Annoksen korotusvaihe: Pitkälle edennyt kiinteä kasvain, joka on edennyt hyväksyttyjen hoitojen aikana tai sen jälkeen tai jolle ei ole saatavilla tehokasta standardihoitoa
• Vaihe 2 – Annoksen laajennusvaihe: Yksi seuraavista pitkälle edenneistä kiinteistä kasvaimista, joka on RAS-mutatoitu ja joka on edennyt hyväksytyillä hoitomuodoilla hoidon aikana tai sen jälkeen tai jolle ei ole saatavilla tavallista tehokasta hoitoa:
• Paksusuolisyöpä, jossa on RAS-mutaatio
• Haimasyöpä, jossa on RAS-mutaatio
• Muu kiinteä kasvain, jossa on RAS-mutaatio
• Silmän melanooma, joka sisältää melanooman, joka kehittyy kovakalvoon, verkkokalvoon, uveaan (iirikselle, suonikalvokerrokselle ja sädekalvolle) tai sidekalvolle
• Glioblastooma, jossa on RAS-mutaatio tai EGFR-muutos
• Vaiheen 1 ja vaiheen 2 pitkälle edenneet kiinteiden kasvainten kohortit, pois lukien GBM: Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan
• Vain vaihe 2 GBM: Patologisesti vahvistettu korkea-asteinen gliooma (WHO-aste 3 tai 4), jossa on RAS-mutaatio tai muuttunut EGFR, ja dokumentoitu CT- tai MRI-eteneminen tai uusiutuminen. Biopsia on myös hyväksyttävä menetelmä etenemisen vahvistamiseksi. Jos alkuperäinen kasvain oli asteen 2 gliooma, tarvitaan histologinen vahvistus korkea-asteen uusiutumisesta
• Vain vaihe 2 GBM: Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RANO (MRI) tai Macdonald (CT) kriteereillä
• Vain vaihe 2 GBM: Kortikosteroidien kiinteä tai pienentyvä annos (tai ei kortikosteroideja) vähintään 1 viikon ajan ennen kiertoa 1 päivä 1.
• Vain vaihe 2 GBM: vähintään 12 viikkoa sädehoidon päättymisestä yhteensä ≥ 50 Gy

Kaikkien potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Riittävä luuytimen toiminta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobiini > 9 g/dl (transfuusioimaton)
• Riittävä munuaisten toiminta
• Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) laboratoriossa tai laskettu tai todellinen kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
• Riittävä maksan toiminta
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN laboratoriossa Poikkeus: Jos potilaalla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN laboratoriossa, kokonaisbilirubiinin tarpeesta voidaan luopua edellyttäen, että suora bilirubiini on normaalin rajojen (WNL) sisällä. laboratorio.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x ULN laboratoriossa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN laboratoriossa
• Huomautus: Laajennetuissa kohorteissa potilailla, joilla on dokumentoitu maksametastaasi, ASAT- ja ALAT-vaatimukset ovat ≤ 5 x ULN laboratoriossa.
• Aiempien syöpähoitojen ei-hematologiset toksisuudet hävisivät ≤ asteeseen 1 lukuun ottamatta kroonisia jäännöstoksisia vaikutuksia, jotka eivät tutkijan mielestä ole kliinisesti merkityksellisiä, kun otetaan huomioon neratinibin ja natriumvalproaatin tunnetut turvallisuus-/toksisuusprofiilit (esim. hiustenlähtö, pigmentaation muutokset, vakaa endokrinopatiat, neuropatia, ihotoksisuus)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN laboratoriossa
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (WCBP), joka määritellään alle 60-vuotiaaksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa, on oltava dokumentoitu negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• WCBP:n ja miespotilaan, jonka kumppani on WCBP, on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä raskauden ehkäisymenetelmää tutkimushoidon ajan ja 2 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Vaiheen 1 ja vaiheen 2 pitkälle edenneet kiinteät kasvainkohortit, pois lukien GBM: Nykyiset tai aiemmin tunnetut aivokalvon metastaasit
• Vaiheen 1 ja vaiheen 2 pitkälle edenneet kiinteät kasvainkohortit, pois lukien GBM: Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat oireenmukaisia ​​tai hoitamattomia Huomautus: Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, jotka ovat oireettomia ja joille on tehty hoidon jälkeinen kuvantaminen, joka osoittaa vakaan aivosairauden, ovat kelvollisia. Huomaa, että aivokuvantaminen potilailla, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, vaaditaan 8 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Mikä tahansa tutkimusaine 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aikaisempi neratinibihoito
• Aktiivinen hallitsematon ripuli, joka johtaa kuivumiseen tai elektrolyyttihäiriöihin, joita ei ole helppo hallita suun kautta
• Kyvyttömyys niellä lääkettä
• Tunnettu tai epäilty imeytymishäiriö tai tukos. Huomautus: Haimaentsyymilisäaineiden käyttö on sallittua imeytymishäiriön hallitsemiseksi
• Kyvyttömyys vaihtaa lääkkeitä seuraavasti: Antasidit (esim. kalsiumkarbonaatti): annos vähintään 3 tuntia neratinibin annoksen jälkeen. H2-reseptoriantagonistit: annos on otettava vähintään 2 tuntia neratinibi-annoksen jälkeen tai 10 tuntia ennen
• Lepo systolinen verenpaine (BP) < 100 mmHg
• Aktiivinen tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
• Epästabiili angina pectoris (esim. angina pectoris-oireet levossa) tai angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Sydäninfarkti, joka on diagnosoitu 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat muuta rytmihäiriölääkitystä kuin beetasalpaajia
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Kohtaushäiriö, joka vaatii entsyymiä indusoivaa epilepsialääkkeitä (EIAED)
• Vakava (eli ≥ asteen 3) hallitsematon infektio
• Krooninen tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio, johon liittyy kohonneita transaminaasiarvoja
• Keuhkopussin effuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (eli ≥ asteen 2 hengenahdistus)
• Tunnettu mitokondriaalinen häiriö, joka johtuu mitokondrion DNA-polymeraasi gamma (γ) -mutaatioista
• Tunnetut ureakiertohäiriöt
• Suunniteltu jatkuva hoito muilla lääkkeillä, joilla uskotaan mahdollisesti olevan haitallisia yhteisvaikutuksia jommankumman tutkimushoitoon sisältyvän lääkkeen kanssa:
• Kosyntropiini
• Protonipumpun estäjät (PPI)
• Korkean riskin P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit (esim. digoksiini, dabigatraani, feksofenadiini). Muita antikoagulantteja ei pidetä korkean riskin P-gp-substraateina
• Vahvat tai kohtalaiset CYP3A4:n estäjät ja/tai vahvat tai kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat. Esimerkkejä P450-välitteisen aineenvaihdunnan kliinisistä inhibiittoreista ja kliinisistä indusoijista ja vahvojen, kohtalaisten ja heikkojen yhteisvaikutusten luokittelusta on saatavilla FDA:n verkkosivustolta, taulukot 3-2 ja 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Huomautus: Jos tällaisia ​​lääkkeitä on käytetty, potilaiden on täytynyt lopettaa näiden aineiden käyttö ≥ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Raskaus tai imetys
• Lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi tutkijan mielestä lisätä potilaan riskiä tai rajoittaa potilaan noudattamista tutkimusvaatimuksissa