Neratinibe + Valproato em Tumores Sólidos Avançados, com Coorte de Expansão em Ca Mutante Ras

Critério de inclusão:

• Fase 1 - Fase de Escalonamento de Dose: Tumor sólido avançado que progrediu durante ou após o tratamento com terapias aprovadas ou para o qual não há terapia padrão eficaz disponível
• Fase 2 - Fase de Expansão da Dose: Um dos seguintes tumores sólidos avançados com mutação RAS e que progrediu durante ou após o tratamento com terapias aprovadas ou para o qual não há terapia padrão eficaz disponível: :
• Câncer de cólon com mutação RAS
• Câncer de pâncreas com mutação RAS
• Outro Tumor Sólido com Mutação RAS
• Melanoma ocular, que inclui melanoma que se desenvolve na esclera, retina, úvea (íris, camada coróide e camada ciliar) ou conjuntiva
• Glioblastoma com mutação RAS ou alteração EGFR
• Coortes de tumores sólidos avançados de fase 1 e fase 2 excluindo GBM: doença mensurável ou avaliável por RECIST v1.1
• Apenas GBM de fase 2: Glioma de alto grau patologicamente confirmado (grau 3 ou 4 da OMS) com uma mutação RAS ou EGFR alterado, com progressão ou recorrência documentada por TC ou RM. A biópsia também é um método aceitável para confirmar a progressão. Se o tumor inicial for glioma de grau 2, é necessária confirmação histológica de recorrência de alto grau
• Apenas GBM de fase 2: doença mensurável ou avaliável pelos critérios RANO (MRI) ou Macdonald (CT)
• Apenas GBM de fase 2: dose fixa ou decrescente de corticosteróides (ou sem corticosteróides) por pelo menos 1 semana antes do ciclo 1 dia 1.
• Fase 2 GBM apenas: Pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia para um total de ≥ 50 Gy

Todos os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participar do estudo:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Função adequada da medula óssea
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobina > 9 g/dL (não transfundido)
• Função renal adequada
• Creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório ou depuração de creatinina calculada ou real ≥ 60 mL/min
• Função hepática adequada
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para o laboratório Exceção: Se um paciente tiver a síndrome de Gilbert documentada e a bilirrubina total for > 1,5 x LSN para o laboratório, a necessidade de bilirrubina total pode ser dispensada desde que a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais (WNL) para o laboratório.
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN para o laboratório
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN para o laboratório
• Nota: Para as coortes de expansão, em pacientes com metástase hepática documentada, os requisitos de AST e ALT serão ≤ 5 x LSN para o laboratório
• As toxicidades não hematológicas de terapias anteriores contra o câncer foram resolvidas para ≤ grau 1, exceto toxicidades residuais crônicas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes devido aos perfis de segurança/toxicidade conhecidos de neratinibe e valproato de sódio (por exemplo, alopecia, alterações na pigmentação, endocrinopatias, neuropatia, toxicidades cutâneas)
• A relação normalizada internacional (INR) é ≤ 1,5 e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN para o laboratório
• Uma mulher com potencial para engravidar (WCBP), definida como uma mulher < 60 anos de idade e que não fez histerectomia, deve ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
• WCBP e um paciente do sexo masculino com um parceiro que é WCBP devem concordar em usar um método clinicamente aceito para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Coortes de tumores sólidos avançados de fase 1 e fase 2 excluindo GBM: Metástases meníngeas conhecidas atuais ou anteriores
• Coortes de tumor sólido avançado de fase 1 e fase 2, excluindo GBM: metástases cerebrais conhecidas sintomáticas ou não tratadas Observe que a imagem cerebral em pacientes com metástases cerebrais conhecidas é necessária dentro de 8 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Terapia prévia com neratinibe
• Diarréia ativa descontrolada levando a desidratação ou distúrbios eletrolíticos não facilmente controlados com reposição oral
• Incapacidade de engolir medicamentos
• Condição ou obstrução conhecida ou suspeita de má absorção. Nota: O uso de suplementos de enzimas pancreáticas é permitido para controlar a má absorção
• Incapacidade de mudar os medicamentos da seguinte forma: Antiácidos (por exemplo, carbonato de cálcio): dose pelo menos 3 horas após a administração de neratinibe. Antagonistas do receptor H2: a dose deve ser tomada pelo menos 2 horas após ou 10 horas antes da administração de neratinibe
• Pressão arterial sistólica (PA) em repouso < 100 mmHg
• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Angina instável (por exemplo, sintomas de angina em repouso) ou início de angina dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
• Infarto do miocárdio diagnosticado dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
• Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Distúrbio convulsivo que requer medicação antiepiléptica indutora de enzima (EIAED)
• Infecção descontrolada grave (ou seja, ≥ grau 3)
• Infecção por hepatite B ou C crônica ou ativa com níveis elevados de transaminase
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (isto é, dispneia ≥ grau 2)
• Distúrbio mitocondrial conhecido causado por mutações na DNA polimerase mitocondrial gama (γ)
• Distúrbios conhecidos do ciclo da ureia
• Tratamento contínuo planejado com outros medicamentos que podem ter interações adversas com qualquer um dos medicamentos incluídos no tratamento do estudo:
• Cosintropina
• Inibidores da bomba de prótons (IBPs)
• Substratos de glicoproteína P (P-gp) de alto risco (por exemplo, digoxina, dabigatrana, fexofenadina). Outros anticoagulantes não são considerados substratos de P-gp de alto risco
• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 e/ou Indutores fortes ou moderados do CYP3A4. Exemplos de inibidores clínicos e indutores clínicos para metabolismo mediado por P450 e classificação de interações fortes, moderadas e fracas estão disponíveis no site da FDA, Tabelas 3-2 e 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Nota: Se tais medicamentos foram usados, os pacientes devem ter descontinuado esses agentes ≥ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Gravidez ou amamentação
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente ou limitar a adesão do paciente aos requisitos do estudo