Neratinib + Valproat i avancerede solide tumorer, m/ekspansionskohorte i Ras-muteret Ca

Inklusionskriterier:

• Fase 1 - Dosiseskaleringsfase: Avanceret solid tumor, der har udviklet sig under eller efter behandling med godkendte terapier, eller som der ikke er nogen standard effektiv terapi tilgængelig for
• Fase 2 - Dosisudvidelsesfase: En af følgende fremskredne solide tumorer, der er RAS-muteret og har udviklet sig under eller efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke er nogen standard effektiv terapi tilgængelig: :
• Tyktarmskræft med en RAS-mutation
• Bugspytkirtelkræft med en RAS-mutation
• Anden fast tumor med RAS-mutation
• Okulært melanom, som omfatter melanom, der udvikler sig i sclera, nethinden, uvea (iris, årehindelag og ciliært lag) eller bindehinde
• Glioblastom med en RAS-mutation eller EGFR-ændring
• Fase 1 og fase 2 avancerede solide tumorkohorter ekskl. GBM: Målbar eller evaluerbar sygdom af RECIST v1.1
• Kun fase 2 GBM: Patologisk bekræftet højgradigt gliom (WHO grad 3 eller 4) med en RAS-mutation eller ændret EGFR, med dokumenteret CT- eller MR-progression eller recidiv. Biopsi er også en acceptabel metode til at bekræfte progression. Hvis initial tumor var grad 2 gliom, er histologisk bekræftelse af højgradigt recidiv påkrævet
• Kun fase 2 GBM: Målbar eller evaluerbar sygdom ved RANO (MRI) eller Macdonald (CT) kriterier
• Kun fase 2 GBM: Fast eller faldende dosis af kortikosteroider (eller ingen kortikosteroider) i mindst 1 uge før cyklus 1 dag 1.
• Kun fase 2 GBM: Mindst 12 uger siden afslutningen af ​​strålebehandlingen til i alt ≥ 50 Gy

Alle patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
• Blodplader ≥ 100.000/mm3
• Hæmoglobin > 9 g/dL (utransfunderet)
• Tilstrækkelig nyrefunktion
• Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet eller beregnet eller faktisk kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Tilstrækkelig leverfunktion
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet Undtagelse: Hvis en patient har dokumenteret Gilberts syndrom, og en total bilirubin er > 1,5 x ULN for laboratoriet, kan det totale bilirubinbehov fraviges, forudsat at det direkte bilirubin er inden for normalgrænserne (WNL) for laboratoriet.
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN for laboratoriet
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN for laboratoriet
• Bemærk: For ekspansionskohorterne, hos patienter med dokumenteret levermetastaser, vil ASAT- og ALAT-kravene være ≤ 5 x ULN for laboratoriet
• Ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere cancerterapier forsvandt til ≤ grad 1 undtagen kroniske resterende toksiciteter, som efter investigatorens opfattelse ikke er klinisk relevante i betragtning af de kendte sikkerheds-/toksicitetsprofiler for neratinib og natriumvalproat (f.eks. alopeci, ændringer i pigmentering, stabil endokrinopatier, neuropati, hudtoksicitet)
• International normalized ratio (INR) er ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet
• En kvinde i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en kvinde, der er < 60 år og ikke har fået foretaget en hysterektomi, skal have en dokumenteret negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• WCBP og en mandlig patient med en partner, der er en WCBP, skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret metode til forebyggelse af graviditet under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 2 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Fase 1 og fase 2 avancerede solide tumorkohorter eksklusive GBM: Nuværende eller tidligere kendte meningeale metastaser
• Fase 1 og fase 2 avancerede solide tumorkohorter ekskl. GBM: Kendte hjernemetastaser, der er symptomatiske eller ubehandlede Bemærk: Patienter med kendte hjernemetastaser, som er asymptomatiske og har fået foretaget efterbehandling billeddiagnostik, der indikerer stabil hjernesygdom, er kvalificerede. Bemærk, at hjernebilleddannelse hos patienter med kendte hjernemetastaser er påkrævet inden for 8 uger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi.
• Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med neratinib
• Aktiv ukontrolleret diarré, der fører til dehydrering eller elektrolytforstyrrelser, der ikke let kan kontrolleres med oral genopfyldning
• Manglende evne til at sluge medicin
• Kendt eller mistænkt malabsorptionstilstand eller obstruktion. Bemærk: Brug af bugspytkirtelenzymtilskud er tilladt for at kontrollere malabsorption
• Manglende evne til at skifte medicin som følger: Antacida (f.eks. calciumcarbonat): dosis mindst 3 timer efter dosering med neratinib. H2-receptorantagonister: dosis skal tages mindst 2 timer efter eller 10 timer før dosering med neratinib
• Hvilesystolisk blodtryk (BP) < 100 mmHg
• Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:
• Ustabil angina (f.eks. anginasymptomer i hvile) eller begyndende angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Myokardieinfarkt diagnosticeret inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
• Anfaldslidelse, der kræver en enzyminducerende antiepileptisk medicin (EIAED)
• Alvorlig (dvs. ≥ grad 3) ukontrolleret infektion
• Kronisk eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion med forhøjede transaminaseniveauer
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (dvs. ≥ grad 2 dyspnø)
• Kendt mitokondriel lidelse forårsaget af mutationer i mitokondriel DNA-polymerase gamma (γ)
• Kendte urinstofcykluslidelser
• Planlagt igangværende behandling med andre lægemidler, der menes at have uønskede interaktioner med en af ​​de medikamenter, der er inkluderet i undersøgelsesbehandlingen:
• Cosyntropin
• Protonpumpehæmmere (PPI'er)
• Højrisiko P-glycoprotein (P-gp) substrater (f.eks. digoxin, dabigatran, fexofenadin). Andre antikoagulantia anses ikke for højrisiko P-gp-substrater
• Stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere og/eller stærke eller moderate CYP3A4-inducere. Eksempler på kliniske inhibitorer og kliniske inducere for P450-medieret metabolisme og klassificering af stærke, moderate og svage interaktioner er tilgængelige via FDA's websted, tabel 3-2 og 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ Udviklingsgodkendelsesproces/udviklingsressourcer/lægemiddelinteraktioner Labeling/ucm093664.htm Bemærk: Hvis sådanne lægemidler er blevet brugt, skal patienterne have seponeret disse midler ≥ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Graviditet eller amning
• Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan øge patientens risiko eller begrænse patientens overholdelse af undersøgelseskrav