Neratinib + 丙戊酸盐在晚期实体瘤中的应用，以及在 Ras 突变 Ca 中的扩展队列

纳入标准：

• 第 1 阶段 - 剂量递增阶段：在使用批准的疗法治疗期间或之后进展的晚期实体瘤，或者没有可用的标准有效疗法
• 第 2 阶段 - 剂量扩展阶段：以下晚期实体瘤之一，它是 RAS 突变的，并且在使用批准的疗法治疗期间或之后已经进展，或者没有可用的标准有效疗法：：
• 具有 RAS 突变的结肠癌
• 具有 RAS 突变的胰腺癌
• 其他具有 RAS 突变的实体瘤
• 眼黑色素瘤，包括在巩膜、视网膜、葡萄膜（虹膜、脉络膜层和睫状层）或结膜中形成的黑色素瘤
• 具有 RAS 突变或 EGFR 改变的胶质母细胞瘤
• 1 期和 2 期晚期实体瘤队列，不包括 GBM：RECIST v1.1 可测量或可评估的疾病
• 仅限 2 期 GBM：经病理证实的具有 RAS 突变或 EGFR 改变的高级别神经胶质瘤（WHO 3 级或 4 级），具有 CT 或 MRI 进展或复发记录。 活检也是一种可接受的确认进展的方法。 如果初始肿瘤是 2 级神经胶质瘤，则需要对高度复发进行组织学确认
• 仅限 GBM 2 期：可通过 RANO (MRI) 或 Macdonald (CT) 标准测量或评估的疾病
• 仅限第 2 期 GBM：在第 1 周期第 1 天之前至少 1 周内固定或减少皮质类固醇剂量（或不使用皮质类固醇）。
• 仅第 2 期 GBM：自放射治疗完成后至少 12 周，总剂量≥ 50 Gy

所有患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与研究：

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 足够的骨髓功能
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
• 血小板≥100,000/mm3
• 血红蛋白 > 9 g/dL（未输血）
• 足够的肾功能
• 肌酐≤ 1.5 x 实验室正常值上限 (ULN) 或计算或实际肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
• 足够的肝功能
• 实验室总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 例外：如果患者有吉尔伯特综合征的记录并且实验室总胆红素 > 1.5 x ULN，则可以免除总胆红素要求，前提是直接胆红素在正常范围 (WNL) 内实验室。
• 实验室天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN
• 实验室丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
• 注意：对于扩展队列，在记录有肝转移的患者中，实验室的 AST 和 ALT 要求将≤ 5 x ULN
• 鉴于来那替尼和丙戊酸钠的已知安全性/毒性特征（例如，脱发、色素沉着变化、稳定内分泌病、神经病、皮肤毒性）
• 实验室的国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 有生育能力的女性 (WCBP)，定义为年龄 < 60 岁且未进行过子宫切除术的女性，必须在开始研究治疗前 7 天内进行有记录的阴性血清妊娠试验
• WCBP 和伴侣为 WCBP 的男性患者必须同意在研究治疗期间和完成研究治疗后的 2 个月内使用医学上可接受的避孕方法
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 1 期和 2 期晚期实体瘤队列，不包括 GBM：当前或之前已知的脑膜转移
• 排除 GBM 的第 1 期和第 2 期晚期实体瘤队列：有症状或未经治疗的已知脑转移 注：已知脑转移且无症状且接受过治疗后影像学检查表明脑部疾病稳定的患者符合条件。 请注意，已知脑转移的患者需要在开始研究治疗前 8 周内进行脑部成像。
• 开始研究治疗前 4 周内的任何研究药物
• 既往接受来那替尼治疗
• 活动性不受控制的腹泻导致脱水或电解质紊乱，口服补液不易控制
• 无法吞咽药物
• 已知或疑似吸收不良情况或阻塞。 注意：允许使用胰酶补充剂来控制吸收不良
• 无法按如下方式转移药物：抗酸剂（例如碳酸钙）：在用来那替尼给药后至少 3 小时给药。 H2 受体拮抗剂：必须在与来那替尼一起给药后至少 2 小时或前 10 小时服用剂量
• 静息收缩压 (BP) < 100 mmHg
• 活动性或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
• 不稳定型心绞痛（例如静息时的心绞痛症状）或开始研究治疗前 3 个月内出现心绞痛
• 开始研究治疗前 6 个月内诊断出心肌梗塞
• 需要除 β 受体阻滞剂以外的抗心律失常治疗的心律失常
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
• 需要酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的癫痫发作
• 严重（即≥ 3 级）不受控制的感染
• 转氨酶水平升高的慢性或活动性乙型或丙型肝炎感染
• 导致呼吸困难的胸腔积液或腹水（即，≥ 2 级呼吸困难）
• 已知由线粒体 DNA 聚合酶 γ (γ) 突变引起的线粒体疾病
• 已知的尿素循环障碍
• 计划继续使用其他药物进行治疗，这些药物被认为可能与研究治疗中包含的任何一种药物有不良相互作用：
• 促肾上腺素
• 质子泵抑制剂 (PPI)
• 高风险 P-糖蛋白 (P-gp) 底物（例如，地高辛、达比加群、非索非那定）。 其他抗凝剂不被认为是高风险的 P-gp 底物
• 强或中度 CYP3A4 抑制剂和/或强或中度 CYP3A4 诱导剂。 P450 介导的代谢的临床抑制剂和临床诱导剂的示例以及强、中和弱相互作用的分类可通过 FDA 网站、表 3-2 和 3-3 获得：http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm 注意：如果使用过此类药物，则患者必须在开始研究治疗前 ≥ 2 周停用这些药物
• 怀孕或哺乳
• 研究者认为可能增加患者风险或限制患者遵守研究要求的医学、心理或社会状况