Neratynib + walproinian w zaawansowanych guzach litych, z kohortą ekspansji w Ca z mutacją Ras

Kryteria przyjęcia:

• Faza 1 – Faza zwiększania dawki: Zaawansowany guz lity, który rozwinął się w trakcie lub po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla którego nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii
• Faza 2 — faza zwiększania dawki: jeden z następujących zaawansowanych guzów litych z mutacją RAS i progresją w trakcie lub po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla którego nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii:
• Rak jelita grubego z mutacją RAS
• Rak trzustki z mutacją RAS
• Inny guz lity z mutacją RAS
• Czerniak oka, który obejmuje czerniaka rozwijającego się w twardówce, siatkówce, błonie naczyniowej (tęczówki, warstwie naczyniówki i warstwy rzęskowej) lub spojówce
• Glejak wielopostaciowy z mutacją RAS lub zmianą EGFR
• Zaawansowane kohorty guzów litych fazy 1 i fazy 2 z wyłączeniem GBM: mierzalna lub możliwa do oceny choroba według RECIST v1.1
• Tylko GBM fazy 2: patologicznie potwierdzony glejak o wysokim stopniu złośliwości (stopień 3 lub 4 według WHO) z mutacją RAS lub zmienionym EGFR, z udokumentowaną progresją lub nawrotem w CT lub MRI. Biopsja jest również dopuszczalną metodą potwierdzania progresji. Jeśli początkowy guz był glejakiem stopnia 2, wymagane jest histologiczne potwierdzenie wznowy wysokiego stopnia
• Tylko faza 2 GBM: mierzalna lub możliwa do oceny choroba według kryteriów RANO (MRI) lub Macdonalda (CT)
• Tylko faza 2 GBM: Stała lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów (lub brak kortykosteroidów) przez co najmniej 1 tydzień przed 1. dniem cyklu 1.
• Tylko faza 2 GBM: Co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do całkowitej dawki ≥ 50 Gy

Wszyscy pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobina > 9 g/dL (bez transfuzji)
• Odpowiednia czynność nerek
• Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla laboratorium lub obliczony lub rzeczywisty klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
• Odpowiednia czynność wątroby
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN dla laboratorium Wyjątek: jeśli pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta, a bilirubina całkowita jest > 1,5 x GGN dla laboratorium, można odstąpić od wymogu bilirubiny całkowitej, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia mieści się w normie (WNL) dla laboratorium.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 x GGN dla laboratorium
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN dla laboratorium
• Uwaga: W kohortach ekspansji, u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, zapotrzebowanie na AspAT i AlAT będzie ≤ 5 x GGN dla laboratorium
• Toksyczność niehematologiczna spowodowana wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi ustąpiła do stopnia ≤ 1., z wyjątkiem przewlekłej toksyczności resztkowej, która w opinii badacza nie ma znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znane profile bezpieczeństwa/toksyczności neratynibu i walproinianu sodu (np. łysienie, zmiany pigmentacji, stabilna endokrynopatie, neuropatie, toksyczność skórna)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5, a czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN dla laboratorium
• Kobieta w wieku rozrodczym (WCBP), zdefiniowana jako kobieta w wieku < 60 lat, która nie przeszła histerektomii, musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• WCBP i pacjent płci męskiej z partnerem, który jest WCBP, muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej metody zapobiegania ciąży w czasie trwania badanego leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu badanego leczenia
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Kohorty pacjentów z zaawansowanym guzem litym fazy 1 i fazy 2 z wyłączeniem GBM: Obecne lub wcześniejsze znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Kohorty fazy 1 i fazy 2 zaawansowanego guza litego z wyłączeniem GBM: Znane przerzuty do mózgu, które są objawowe lub nieleczone Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z rozpoznanymi przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi i których obrazowanie po leczeniu wykazało stabilną chorobę mózgu. Należy zauważyć, że obrazowanie mózgu u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu jest wymagane w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Każdy środek badany w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsza terapia neratynibem
• Aktywna, niekontrolowana biegunka prowadząca do odwodnienia lub zaburzeń elektrolitowych, które nie są łatwe do opanowania za pomocą doustnej sytości
• Niemożność połknięcia leku
• Znany lub podejrzewany stan lub niedrożność złego wchłaniania. Uwaga: Stosowanie suplementów enzymów trzustkowych jest dozwolone w celu kontrolowania złego wchłaniania
• Niemożność zmiany leków w następujący sposób: Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. węglan wapnia): dawkę co najmniej 3 godziny po podaniu neratynibu. Antagoniści receptora H2: dawkę należy przyjąć co najmniej 2 godziny po lub 10 godzin przed podaniem neratynibu
• Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi (BP) < 100 mmHg
• Czynna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:
• Niestabilna dusznica bolesna (np. objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) lub początek dusznicy bolesnej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Zawał mięśnia sercowego zdiagnozowany w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia przeciwarytmicznego innego niż beta-adrenolityki
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Zaburzenie napadowe wymagające podania leku przeciwpadaczkowego indukującego enzym (EIAED)
• Ciężkie (tj. stopnia ≥ 3) niekontrolowane zakażenie
• Przewlekłe lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z podwyższoną aktywnością aminotransferaz
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (tj. duszność ≥ 2. stopnia)
• Znane zaburzenie mitochondrialne spowodowane mutacjami w mitochondrialnej polimerazie DNA gamma (γ)
• Znane zaburzenia cyklu mocznikowego
• Planowane trwające leczenie innymi lekami, które mogą potencjalnie wchodzić w niepożądane interakcje z którymkolwiek z leków objętych badanym leczeniem:
• Kosyntropina
• Inhibitory pompy protonowej (PPI)
• Substraty glikoproteiny P (P-gp) wysokiego ryzyka (np. digoksyna, dabigatran, feksofenadyna). Inne antykoagulanty nie są uważane za substraty P-gp wysokiego ryzyka
• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 i (lub) Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4. Przykłady klinicznych inhibitorów i klinicznych induktorów metabolizmu zależnego od P450 oraz klasyfikacja silnych, umiarkowanych i słabych interakcji są dostępne na stronie internetowej FDA, tabele 3-2 i 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/ RozwójZatwierdzenieProces/RozwójZasoby/Interakcje lekówEtykietowanie/ucm093664.htm Uwaga: jeśli takie leki były stosowane, pacjenci muszą odstawić te leki ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Ciąża lub karmienie piersią
• Stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zwiększać ryzyko pacjenta lub ograniczać przestrzeganie przez pacjenta wymagań badania