静脈内コルチコステロイドの投与を受け、インフリキシマブ レスキュー療法の対象となる重度の潰瘍性大腸炎患者における超音波検査の評価。将来の臨床医による盲検観察研究プロトコル。 (SUCCES)

序章

潰瘍性大腸炎 (UC) は慢性炎症性腸疾患 (IBD) であり、通常は 15 歳から 40 歳の間に診断され、結腸粘膜の炎症と潰瘍形成を特徴とします。 これらの粘膜の変化は血性下痢につながり、重症の場合、発熱、貧血、体重減少、適切に治療されなければ死に至ります。 この状態には、迅速な免疫抑制治療とモニタリングが必要です。 疾患の重症度を特徴付け、治療の決定を導くために、臨床医は通常、患者の症状に基づく臨床スコア、疾患の程度の内視鏡による評価、血液および便の炎症マーカーに基づく内視鏡スコアリングシステムを使用します。

ほとんどの患者は、さまざまな活動期間と寛解期間を伴う軽度から中等度の疾患経過を経験します。 ただし、15 ～ 25% は急性重症 UC (ASUC) の再燃を経験します。ASUC は、内視鏡検査で広範かつ深い潰瘍が形成され、臨床的に高い重症度スコアを伴うことを特徴とする状態です。 腸壁穿孔のリスクがあるため、これらの患者は通常、集中的な監視と治療のために病棟に入院します。 薬物療法は最終的に急性結腸切除術を回避することを目的としていますが、30 日以内の死亡率は依然として 5% であり、待機的手術よりも高くなります (OR 1.82; CI 95% 1.19 - 2.62)。 初期治療は十分に確立されており、静脈内コルチコステロイドで構成されており、初期の臨床試験では、死亡率が 24% から 7% に減少し、疾患の転帰が劇的に改善されました。 残念ながら、今日でも ASUC 患者の 30 ～ 50% は最初のコルチコステロイド治療に反応せず、したがって手術が差し迫っていない場合は医療救助治療を受ける資格があります。

したがって、急性結腸切除術が必要ない場合、高用量の静脈内コルチコステロイドに対する一次非反応者は通常、5～7日後にインフリキシマブ（または特定のセンターではシクロスポリン）に切り替えられます。 インフリキシマブは抗腫瘍壊死因子 (TNF) アルファ抗体であり、UC の主要な炎症性メディエーターである TNFα をブロックし、コルチコステロイド抵抗性 UC で有効であることが証明されており、急性結腸切除のリスクを 58% から 29% に低減します。

医学的治療の進歩にもかかわらず、ASUC は依然として急性結腸切除術の 10% のリスクを抱えています。 したがって、医学療法と戦略のさらなる改善が強く求められています。 血清アルブミンの減少は、インフリキシマブのクリアランスの増加と関連しており、ASUC でのインフリキシマブ治療の延期は、重度の低アルブミン血症の結果として、薬物のバイオアベイラビリティを低下させる可能性があることが示唆されています。 さらに、インフリキシマブは ASUC の設定で糞便中に失われ、インフリキシマブ導入レジメンを加速するか、標準的な手順と比較して開始用量を増やすことが有益である可能性があることを示唆しています。 しかし、レトロスペクティブ研究の最近のレビューでは、加速インフリキシマブ導入レジメンと標準導入レジメン（いずれもコルチコステロイド治療の 3 ～ 5 日後に導入）を比較した場合、結腸切除率に差がないことが示されましたが、疾患の重症度による交絡は除外できません。 したがって、インフリキシマブレスキュー治療の最適化されたタイミングと投薬が、急性結腸切除術の必要性を減らし、それによってASUC患者の罹患率と死亡率を減らすために非常に重要であるかどうかは、現在未解決です. したがって、プロセスの早い段階でコルチコステロイド非応答者を臨床医が認識することを裏付けるデータが必要です。

残念ながら、プロセスの初期段階でコルチコステロイド非応答者を特定するための、患者に優しく、効果的または客観的なポイントオブケアツールは現在ありません。 高い臨床スコア、C 反応性タンパク (CRP)、および低アルブミンは、劣悪な反応と相関していますが、陽性および陰性の予測値が低いため、特定の医学療法のために患者を事前に選択するために日常的に使用されることはありません。 内視鏡の重症度は ASUC の結果を予測しますが、穿孔のリスクと腸洗浄の繰り返しの必要性のため、この設定では内視鏡による綿密なモニタリングの使用は制限されます。

経腹的消化管超音波検査 (GIUS) は、関連する客観的なポイント オブ ケア ツールである可能性があり、ASUC での治療結果の評価に使用できます。 GIUS を使用して抗 TNFα 治療をモニターする潰瘍性大腸炎患者を対象とした最近の研究では、GIUS パラメーターの変化、腸壁の厚さ (BWT)、およびカラー ドップラー信号 (DS) と、ベースラインと比較して、6 週間および 12 週間後の治療反応との間に高い相関関係があることが示されました。 . 結果は、治療の 2 ～ 3 か月後の内視鏡活動、臨床症状スコア、CRP および GIUS パラメーター間の相関関係を示す他の研究と一致しています。 この設定では、GIUS は 12 ～ 15 か月後の治療結果も予測できます。 超音波は、非侵襲的で痛みを与えず、簡単に再現可能で利用可能であり、患者を放射線にさらさないため、他のモダリティと比較していくつかの利点があります。 いくつかの研究では、蠕動運動と管腔内空気を減少させるために 4 時間の絶食が推奨されていますが、通常、検査前の絶食は必要ないため、準備は必要ありません。

すべての腸のセグメントを簡単に視覚化できるわけではなく、疾患の程度を評価する際に問題になる可能性があります。 特に直腸と左結腸屈曲部は、経腹的アプローチでは視覚化および検査が困難な場合があります。 報告されている結腸炎症の検出感度と特異度の合計は、セグメントごとに 74% と 93% ですが、S 状結腸と回腸末端は識別と測定が容易であり、診断性能 (感度 92% と特異度 87%) が比較してより高いことが示されています。内視鏡検査へ。 他の放射線モダリティと比較して、腸セグメントごとの診断精度に大きな違いはなく、最新の ECCO ガイドラインでは、CT または MR の有効な代替手段として GIUS が推奨されています。

GIUS を使用して腸を検査する際に探すべき炎症のさまざまな兆候があります。最も報告され、顕著なものは BWT です。 健康な被験者の BWT は 0.5 ～ 3.0 の範囲です mm 解剖学的位置によって異なります。 UC 患者に関する研究では、通常 3.0 ～ 4.0 の範囲のさまざまなカットオフ値が使用されます。 んん。 カットオフ値については、科学コミュニティ内で進行中の議論があります。 一般に、値が大きいほど感度が低下し、特異度が高くなります。 血管新生はもう 1 つの重要な尺度であり、DS とリンバーグ スコアを使用して推定して、高血流の存在を定義できます。高い血流は炎症とよく相関します。 さらに、腸壁層は、超音波のエコー成層化により容易に識別されます。 これらの層は、軽度および中等度の UC の場合でも存在しますが、重度の UC では層別化が失われる可能性があります。 重度の炎症も結腸の脱腸を引き起こす可能性がありますが、このパラメーターは状態の慢性化とも相関している可能性があります. 影響を受けた腸の周りに巻かれた炎症性腸間膜脂肪は、潰瘍性大腸炎患者ではめったに見られませんが、クローン病では頻繁に見られます。

ASUC患者の治療反応を予測するGIUSの能力を調べる研究は、6週間より短い時間枠でまだ実施されていません。 研究者らは、高用量のコルチコステロイドに反応する患者の GIUS パラメータの急速な検出可能な変化を示唆する予備データを未発表にしました。 GIUS を治療反応の客観的なポイント オブ ケア ツールとして使用できる場合、初期段階でコルチコステロイド非反応者を特定するのに役立つ可能性があります。罹患率と死亡率の減少。

方法と分析

研究の目的 主な目的は、ASUC の入院患者における静脈内コルチコステロイド開始後 48 ± 24 時間のベースラインから GIUS パラメーター (BWT、血管新生、エコー層別化、炎症性腸間膜脂肪および腸間膜収縮) の早期変化が、臨床的コルチコステロイド非投与を予測できるかどうかを判断することです。反応および生物学的治療および/または結腸切除術の必要性。

二次的な目的は次のとおりです。

1. ベースラインから 6 日目までの GIUS パラメーターの変化 ± 静脈内コルチコステロイドの開始後 1 および 3 か月で、治療の非反応性および結腸切除の必要性を予測できるかどうかを判断します。
2. 研究者と GIUS パラメーターの中心的な読み取り値との間の潜在的な評価者間変動を特定します。
3. GIUS パラメータを、ベースライン時および入院後 3 か月の糞便カルプロテクチンおよび内視鏡疾患活動性 (メイヨー内視鏡サブスコアおよび潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数 (UCEIS)) の変化と関連付けます。
4. 臨床スコア (Mayo スコアおよび簡易臨床大腸炎活動指数 (SCCAI))、血液サンプル (ヘモグロビン、CRP、アルブミン、α-1-アンチトリプシン)、脈拍、血圧、体温、最後の食事からの時間の変化と GIUS パラメータを関連付けます。入院後48±24時間6±1日3ヶ月。
5. 内視鏡検査や CT と比較して、疾患の程度を評価する GIUS の能力を調べます (CT スキャンが担当医による指示後に実施された場合)。
6. 最適な感度、特異性、精度を得るために、GIUS パラメータの理想的なカットオフ値を決定します。

研究デザイン 研究デザインは、前向き臨床医による盲検多施設観察研究です。 50人の患者が含まれ、12か月間追跡されます。 この研究は、健康研究倫理に関するデンマーク国立委員会 H-18031264 およびデンマークのデータ保護機関 VD-2018-319 によって承認されています。

手順と予定されたフォローアップ訪問

含まれる患者は、静脈内コルチコステロイド治療の前に、ベースライン特性として登録された次の情報を持っています。

• 生年月日、疾患診断時の年齢、以前および現在の IBD 投薬、以前の腸手術、以前の疾患の範囲、その他の既知の慢性疾患、喫煙状況、腸管外症状、体重および身長、症状 (血液および便の頻度、切迫感)排便、一般的な健康、医師の一般的な評価）、IBDの家族歴、および以前に知られている胃腸感染症（クロストリジウム・ディフィシル、サルモネラ菌、カンピロバクター・ジェジュニ、CMV、エルシニア・エンテロコリチカまたはその他）。
• Mayo 内視鏡サブスコア、UCEIS、および現在の内視鏡による炎症の程度。
• 血液サンプル (ヘモグロビン、CRP、アルブミン、α - 1 - アンチトリプシン)、糞便カルプロテクチンの結果、脈拍、血圧、体温。
• BWT、血管新生、エコー層別化、炎症性腸間膜脂肪および腸閉塞の GIUS 評価。
• GIUS検査前の最後の食事からの時間。 血液サンプルおよび脈拍、血圧、体温、最後の食事からの時間、最初の静脈内コルチコステロイド投与からの時間、および臨床スコアの記録と一緒の腸の超音波は、48 ± 24 時間後、6 ± 1 日後、および 3 か月後に繰り返されます。静脈内コルチコステロイドの初回投与。 内視鏡検査と糞便カルプロテクチンは、3か月後に繰り返されます。 治療結果（コルチコステロイド、インフリキシマブまたは結腸切除術への反応）は、静脈内コルチコステロイドの初回投与から48±24時間、6±1日、3か月、および12か月後に登録されます。 最終的な CT スキャンまたは追加の内視鏡検査の結果が保存されます。

臨床評価 Mayo 臨床スコアと SCCAI を使用して、入院中の患者の疾患状態を監視します。 Mayo の臨床スコアは、血液と便の頻度、ベースラインの内視鏡検査結果、および医師の全体的な評価に基づいています。 SCCAI は、排便頻度を昼と夜で割ったもの、排便の緊急性、血便、患者の一般的な健康状態、腸外の特徴に基づいています。 内視鏡の重症度は、Mayo 内視鏡サブスコアと、血管パターンの重症度、血液の存在、びらんおよび潰瘍に基づく UCEIS を使用して等級付けされます。 臨床評価と内視鏡検査は、GIUS 測定値を知らされていない医師によって実施されます。 内視鏡による評価は最悪のセグメントに基づいており、安全なドライブに静止画像で記録されます。

GIUS の評価と測定 各検査は、GIUS の訓練を受けた胃腸科専門医が、同じ患者に対して同じ高性能超音波スキャナーと 9L プローブを使用して実施します。 プローブ周波数は 5 ～ 8 MHz です。 スキャンは、腸骨血管の部位で S 状結腸をローカライズすることによって実行され、その後、肛門と口の両方の方向で追跡されます。 腸セグメントの最も深刻な部分が評価され、静止画像とシネループ ファイルによって記録され、安全なドライブに DICOM 形式で保存されます。 S状結腸は、常に主要な関心点として評価されます。 ただし、局所治療が適用されているか、より口腔に位置する腸セグメントの BWT が高い場合、このセグメントも上記のように文書化され、保存されます。 GIUS 検査の記録は、独立した GIUS スペシャリストによる集中読み取りの対象となり、元のスキャンは知らされません。 絶食は必要ありませんが、患者の最後の食事からの経過時間が記録されます。 GIUS 検査官は、患者の病気の状態 (血液と便のサンプルの結果、臨床スコア、または内視鏡検査の活動) について何も知りません。

• BWT は、小数点以下 1 桁の 4 回の測定値の平均値を使用して、最も深刻なセグメント (最大 BWT) で測定されます (1 cm 以上離れた 2 回の縦方向スキャンと 2 回の断面スキャン。異なる象限)。 BWT 値 < 3.0 mm は炎症なしと見なされ、≥ 3.0 mm は活動性疾患と見なされます。

BWT ≥ 3.0 mm のセグメントでは、血管新生は、カラー ドップラーと修正リンバーグ スコアを使用して分類されます。また、エコー層別化と炎症性腸間膜脂肪の最終的な存在と穿孔の欠如も同様です。

• 血管新生は、横断面と縦断面の両方で測定されます。 病的血管新生は修正リンバーグ スコア > 1 として定義され、正常な血管新生は ≤ 1 として定義されます。 信号なし、0 ポイント。最小ピクセル、1 ポイント。壁に限定されたドップラー信号の増加、2 ポイント。信号が壁と腸間膜で有意な場合、3 ポイント。
• 正常なエコー層別化は、縦方向の平面で測定され、各腸壁 (粘膜、粘膜下組織、筋層) の 3 ～ 5 のエコー層として定義され、1. 正常/保存、2. 不確実、3. 焦点の混乱 < 3 cm として特徴付けられます。または 4. 3 cm 以上の広範囲の断裂。
• 炎症性腸間膜脂肪は、腸を取り囲むか包んでいる明るく見える塊として定義され、通常、肥満の通常の腹腔内脂肪よりも明るく均一です。 1. 不在、2. 不確実、または 3. 存在のいずれかとして特徴付けられます。
• ハウストレーションは、1. 存在 (正常)、2. 不確実、または 3. 不在のいずれかとして定義されます。

センターの選択 この研究は、IBD の主要な研究者と、デンマークの Herlev 病院の消化器科で訓練を受けた腸超音波の専門家によって考案されました。 Herlev 病院の IBD クリニックは、デンマークで最大の臨床および学術 IBD センターの 1 つであり、GIUS の国際トレーニング センターです。 患者の募集と検査は、ヘルレウ、オーフス、ヴァイレ、ビドーブレの大学病院の消化器科で行われます。 研究に携わるすべての GIUS 消化器内科医は、患者を含める前に手順を同一にし、標準化するために集まり、一緒に訓練します。

サンプルサイズの計算 サンプルサイズは、統計的に有意な差 (α = 0.05、両側検定)。 推定サンプル サイズは、各グループ (レスポンダー/ノンレスポンダー) で 17 人の被験者です。 治験責任医師は、各グループに 20 人の UC 患者を含めることを目指しており、40% がステロイドに対する非応答者であると予想されるため、全体的な目的は 50 人の患者を含めることです。 当科では現在、月に 3～5 名の ASUC 患者を受け入れています。 他の部門と合わせて、推定包含期間は 15 か月です。

統計分析 臨床データは、デンマーク首都圏が提供する検証済みのデータ取得システムに入力されます。 データ システムには、パスワード保護と自動範囲チェックなどの内部品質チェックが含まれており、矛盾、不完全、または不正確に見えるデータを識別します。 データ型に応じて、すべての結果について説明的なデータが提供されます (表 2)。患者数、平均、SD (間隔データの場合)、中央値 25 % および 75 % の四分位数 (順序データの場合)。 頻度 (絶対および相対) 分布は、カテゴリ データに提供されます。 両側 p 値は、全体で表示されます。 データの管理と分析は、REDCap と SPSS を使用して実行されます。

一次エンドポイント分析 患者は、ステロイド応答者とステロイド非応答者に分けられ、ノンパラメトリック統計 (Mann- Whitney と Wilcoxon の検定) および生存統計によるエンドポイントまでの時間 (Kaplan Meier)。

二次エンドポイント分析 一次エンドポイント分析に使用されるものと同じ統計テストを適用して、観察期間全体で応答者と非応答者を予測します。 ベースラインでの GIUS 測定値を 6 ± 1 日 3 か月と比較し、12 か月でフォローアップします。 GIUS 審査官と校正者の間の GIUS 評価者間変動性は、カッパ値、クラス間相関係数、および連続変数の一致限界として計算されます。 GIUS 測定値と内視鏡変数との相関関係は、スピアマンの順位相関係数、多重ロジスティック回帰、および受信者動作特性 (ROC) 分析を使用して評価されます。 追加の ROC 分析を実行して、最適な感度、特異性、および精度のための GIUS パラメーターの最適なカットオフ値を決定します。

非レスポンダーおよびレスポンダーに関連する変数 GIUS 測定 (CRP、ヘモグロビン、アルブミン、α-1-アンチトリプシン、Mayo 臨床スコア、SCCAI、脈拍、血圧、体温、最後の食事からの時間、糞便カルプロテクチン) は、単変量解析で評価されます。 . < 0.2 の p 値を達成した人は、多変量ロジスティック回帰分析に含まれます。

ディスカッション ASUC で入院した患者の治療反応を繰り返し評価するための、信頼性が高く、簡単で、非侵襲的で安全なモダリティの必要性は満たされていません。 GIUS はそのようなモダリティとして提示されており、研究者らは、コルチコステロイド治療後 48 時間以内に GIUS がステロイド非応答者を特定する可能性があると仮定しています。 これは以前に調査されていません。 早期発見により、ステロイド抵抗性 ASUC 患者の治療決定を早めることができるため、急性結腸切除術の必要性が減少する可能性があります。 この目標を達成するために、研究者はまず、ASUC 患者の治療結果を予測するためのポイント オブ ケア ツールとして GIUS を検証する必要があります。

倫理および普及 ヘルシンキ V 宣言およびデンマーク首都圏の倫理委員会に従って、研究への登録は、自発的なインフォームド 書面による同意に基づいています。 すべての患者は、標準的なケアや治療を変更することなく、いつでも参加を取り消すことができます。 プロジェクトに関する書面による情報は、患者が自分の権利を確実に理解できるようにします。 超音波検査は、副作用、損傷、患者への放射線がなく、安全で患者に優しい検査です。 この試験は、疾患活動性のモニタリングを改善し、その結果、より合理的でタイムリーな治療介入、罹患率と死亡率の低下を約束する、部分的に未開拓の新しい分野に貢献します。 結果は国際ジャーナルに掲載され、国際会議で発表されます。