Сонографическая оценка пациентов с тяжелым язвенным колитом, госпитализированных для внутривенного введения кортикостероидов и отвечающих требованиям для экстренной терапии инфликсимабом; протокол обсервационного исследования, слепой к клиницистам. (SUCCES)

Введение

Язвенный колит (ЯК) представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), обычно диагностируемое в возрасте от 15 до 40 лет и характеризующееся воспалением и изъязвлением слизистой оболочки толстой кишки. Эти изменения слизистой оболочки приводят к кровавой диарее, а в тяжелых случаях — к лихорадке, анемии, потере веса и смерти, если не лечить надлежащим образом. Состояние требует немедленного иммуносупрессивного лечения и наблюдения. Чтобы охарактеризовать тяжесть заболевания и принять решение о лечении, клиницисты обычно используют комбинацию клинических оценок, основанных на симптомах пациента, эндоскопических систем оценки, основанных на эндоскопических оценках степени заболевания по внешнему виду слизистой оболочки и маркерах воспаления в крови и кале.

Большинство пациентов имеют легкое или среднетяжелое течение заболевания с различными периодами активности и ремиссии. Однако у 15-25% будет наблюдаться обострение острого тяжелого язвенного колита (ASUC), состояние, характеризующееся обширными и глубокими изъязвлениями при эндоскопии в сочетании с высокой клинической оценкой тяжести. Из-за риска перфорации стенки кишечника таких пациентов обычно госпитализируют в стационар для интенсивного наблюдения и медикаментозной терапии. Медикаментозная терапия в конечном счете направлена ​​на предотвращение острой колэктомии, процедуры, при которой 30-дневная смертность по-прежнему составляет 5 %, что выше по сравнению с плановой хирургией (ОШ 1,82; 95 % ДИ 1,19–2,62). Начальная терапия хорошо зарекомендовала себя и состоит из внутривенных кортикостероидов, которые в ранних клинических испытаниях значительно улучшили исход заболевания, снизив уровень смертности с 24 до 7 %. К сожалению, даже сегодня 30-50% пациентов с ASUC не реагируют на начальную терапию кортикостероидами и, следовательно, имеют право на неотложную медицинскую помощь, если хирургическое вмешательство не является неизбежным.

Соответственно, пациентов с первичным отсутствием ответа на высокие дозы внутривенных кортикостероидов обычно переводят на инфликсимаб (или, в некоторых центрах, на циклоспорин) через 5–7 дней, если острая колэктомия не требуется. Инфликсимаб представляет собой альфа-антитело против фактора некроза опухоли (ФНО), которое блокирует ФНОα, ключевой медиатор воспаления при ЯК, и доказало свою эффективность при резистентном к кортикостероидам ЯК, снижая риск острой колэктомии с 58 % до 29 %.

Несмотря на успехи в лечении, ASUC по-прежнему сопряжен с 10-процентным риском острой колэктомии. Таким образом, дальнейшее совершенствование медикаментозной терапии и стратегии весьма оправдано. Снижение сывороточного альбумина связано с повышенным клиренсом инфликсимаба, и было высказано предположение, что отсрочка лечения инфликсимабом при ASUC может снизить биодоступность препарата в результате тяжелой гипоальбуминемии. Кроме того, инфликсимаб теряется с калом в условиях ASUC, что позволяет предположить, что ускоренный режим индукции инфликсимаба или повышенная начальная доза по сравнению со стандартными процедурами могут быть полезными. Тем не менее, недавний обзор ретроспективных исследований не показал различий в частоте колэктомий при сравнении схемы ускоренной индукции инфликсимабом со стандартной схемой индукции (оба индуцированы после 3-5 дней лечения кортикостероидами), хотя нельзя исключать влияние тяжести заболевания. Следовательно, в настоящее время не решен вопрос о том, могут ли оптимизированные сроки и дозировка спасательного лечения инфликсимабом иметь большое значение для снижения потребности в острых колэктомиях и, следовательно, заболеваемости и смертности среди пациентов с ASUC. Таким образом, необходимы данные, подтверждающие распознавание клиницистами неответчиков на кортикостероиды на ранних стадиях процесса.

К сожалению, в настоящее время не существует удобного для пациента, эффективного или объективного инструмента для выявления пациентов, не отвечающих на кортикостероиды, на ранней стадии процесса. Высокий клинический балл, С-реактивный белок (СРБ) и низкий уровень альбумина коррелируют с более низким ответом, но из-за плохой положительной и отрицательной прогностической ценности они обычно не используются для предварительного отбора пациентов для специфического лечения. Эндоскопическая тяжесть является прогностическим фактором для исхода ASUC, но использование тщательного эндоскопического наблюдения в этих условиях ограничено из-за риска перфорации и необходимости повторной очистки кишечника.

Трансабдоминальное ультразвуковое исследование желудочно-кишечного тракта (ГИУЗИ) потенциально является релевантным объективным инструментом оказания медицинской помощи, который можно использовать для оценки результатов лечения при ASUC. Недавнее исследование у пациентов с язвенным колитом, использующее GIUS для мониторинга лечения анти-TNFα, продемонстрировало высокую корреляцию между изменением параметров GIUS, толщины стенки кишечника (BWT) и цветового допплеровского сигнала (DS) по сравнению с исходным уровнем и ответом на лечение через 6 и 12 недель. . Результаты согласуются с другими исследованиями, показывающими корреляцию между эндоскопической активностью, оценкой клинических симптомов, параметрами CRP и GIUS после 2-3 месяцев лечения. В этих условиях GIUS также может предсказать исход лечения через 12-15 месяцев. Ультразвук имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами, поскольку он неинвазивен и не причиняет боли, легко воспроизводим и доступен, а также не подвергает пациента облучению. Хотя некоторые исследования предполагают 4-часовое голодание для уменьшения перистальтики и внутрипросветного дыхания, голодание перед обследованием, как правило, не требуется, что делает его не требующим подготовки.

Не все сегменты кишечника можно легко визуализировать, что может быть проблемой при оценке степени заболевания. Особенно трудно визуализировать и исследовать прямую кишку и левый изгиб толстой кишки при трансабдоминальном доступе. Совокупная зарегистрированная чувствительность и специфичность для обнаружения воспаления толстой кишки составляет 74 % и 93 % на сегмент, тогда как сигмовидную кишку и терминальный отдел подвздошной кишки легко идентифицировать и измерить, демонстрируя более высокую диагностическую эффективность (чувствительность 92 % и специфичность 87 %). к эндоскопии. Нет существенной разницы в диагностической точности для каждого сегмента кишечника по сравнению с другими рентгенологическими методами, и в последних рекомендациях ECCO GIUS рекомендуется как действительная альтернатива КТ или МРТ.

Существуют различные признаки воспаления, на которые следует обращать внимание при исследовании кишечника с помощью ГИУЗИ; наиболее известным и известным из них является BWT. BWT у здоровых людей колеблется в пределах 0,5-3,0. мм в зависимости от анатомического расположения. В исследованиях пациентов с ЯК используются разные пороговые значения, обычно в пределах 3,0–4,0. мм. В научном сообществе продолжается дискуссия о пороговых значениях. В общем, чувствительность снижается, а специфичность увеличивается с более высоким значением. Васкуляризация является еще одним важным показателем, и ее можно оценить с помощью DS и шкалы Лимберга, чтобы определить наличие высокого кровотока; высокий кровоток хорошо коррелирует с воспалением. Кроме того, слои стенки кишечника легко идентифицируются благодаря эхо-стратификации на УЗИ. Эти слои все еще присутствуют при легком и умеренном ЯК, тогда как при тяжелом ЯК стратификация может быть утрачена. Тяжелое воспаление также может вызывать обезвоживание толстой кишки, хотя этот параметр также может коррелировать с хроническим течением заболевания. Воспаленный мезентериальный жир, обернутый вокруг пораженного кишечника, редко наблюдается у пациентов с ЯК, но часто наблюдается при болезни Крона.

Ни одно исследование, изучающее способность GIUS прогнозировать ответ на лечение у пациентов с ASUC, еще не проводилось в течение более короткого периода времени, чем 6 недель. У исследователей есть неопубликованные предварительные данные, свидетельствующие о быстром обнаруживаемом изменении параметров GIUS у пациентов, отвечающих на высокие дозы кортикостероидов. Если ГИУЗИ можно использовать в качестве объективного инструмента оценки ответа на лечение по месту оказания медицинской помощи, может оказаться полезным выявить пациентов, не отвечающих на кортикостероиды, на ранней стадии, что даст возможность оптимизировать индивидуальное лечение, т. е. неотложную терапию инфликсимабом, и снизилась заболеваемость и смертность.

Методы и анализ

Цели исследования Основная цель состоит в том, чтобы определить, могут ли ранние изменения параметров ГИУЗИ (ТТ, васкуляризация, эхостратификация, воспалительный мезентериальный жир и гаустрация) от исходного уровня до 48 ± 24 часов после начала внутривенного введения кортикостероидов у госпитализированных пациентов с АСЯК предсказывать клиническое отсутствие кортикостероидов. реакция и потребность в биологическом лечении и/или колэктомии.

Второстепенные цели заключаются в следующем:

1. Определите, могут ли изменения параметров GIUS от исходного уровня до 6 дней ± 1 и 3 месяцев после начала внутривенного введения кортикостероидов предсказывать отсутствие ответа на лечение и необходимость колэктомии.
2. Определите потенциальную изменчивость между исследователями и центральным чтением параметров GIUS.
3. Соотнесите параметры ГИУЗИ с изменениями фекального кальпротектина и эндоскопической активностью заболевания (эндоскопическая подшкала Мейо и эндоскопический индекс тяжести язвенного колита (UCEIS)) на исходном уровне и через 3 месяца после госпитализации.
4. Сопоставьте параметры GIUS с изменениями клинических показателей (оценка Mayo и простой клинический индекс активности колита (SCCAI)), образцов крови (гемоглобин, СРБ, альбумин и альфа-1-антитрипсин), пульса, артериального давления, температуры и времени с момента последнего приема пищи в 48 ± 24 часа, 6 ± 1 день и 3 месяца после госпитализации.
5. Изучите способность GIUS оценивать степень заболевания по сравнению с эндоскопией и КТ (если КТ проводится после назначения лечащим врачом).
6. Определите идеальные пороговые значения параметров GIUS для оптимальной чувствительности, специфичности и точности.

Дизайн исследования Дизайн исследования представляет собой проспективное многоцентровое наблюдательное исследование, ослепленное клиницистами. Пятьдесят пациентов будут включены и будут наблюдаться в течение 12 месяцев. Исследование одобрено Датским национальным комитетом по этике исследований в области здравоохранения H-18031264 и датским агентством по защите данных VD-2018-319.

Процедуры и запланированные последующие визиты

Включенные пациенты перед внутривенным лечением кортикостероидами будут иметь следующую информацию, зарегистрированную в качестве исходных характеристик:

• Дата рождения, возраст на момент постановки диагноза заболевания, предыдущее и настоящее лечение ВЗК, предшествующие операции на кишечнике, предыдущая степень заболевания, другие известные хронические заболевания, курение, внекишечные проявления, вес и рост, симптомы (кровь и частота стула, императивные позывы) стула, общее самочувствие, общая оценка врача), семейный анамнез ВЗК и ранее известных желудочно-кишечных инфекций (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, ЦМВ, Yersinia enterocolitica или др.).
• Эндоскопическая подшкала Мейо, UCEIS и текущая эндоскопическая степень воспаления.
• Образцы крови (гемоглобин, СРБ, альбумин, альфа-1-антитрипсин), результаты анализа кала на кальпротектин, пульс, артериальное давление и температуру.
• Оценка GIUS BWT, васкуляризации, эхостратификации, воспалительного мезентериального жира и гаустрации.
• Время с момента последнего приема пищи до исследования GIUS. Ультразвуковое исследование кишечника вместе с образцами крови и записью пульса, артериального давления, температуры, времени с момента последнего приема пищи, времени с момента первого внутривенного введения кортикостероидов, а также клинических показателей будет повторено через 48 ± 24 часа, 6 ± 1 день и 3 месяца после первая доза внутривенных кортикостероидов. Эндоскопическое исследование и фекальный кальпротектин будут повторены через 3 месяца. Исход лечения (ответ на кортикостероиды, инфликсимаб или колэктомию) будет зарегистрирован через 48 ± 24 часа, 6 ± 1 день, 3 месяца и 12 месяцев после введения первой дозы внутривенных кортикостероидов. Результаты возможных КТ-сканирований или дополнительных эндоскопий будут сохранены.

Клиническая оценка Состояние пациента контролируют во время госпитализации с использованием клинической шкалы Мейо и SCCAI. Клиническая оценка Mayo основана на частоте крови и стула, исходных результатах эндоскопии и общей оценке врача. SCCAI основан на частоте стула, разделенной на ночь и день, срочности дефекации, крови в стуле, общем самочувствии пациента и внекишечных особенностях. Эндоскопическая тяжесть оценивается с использованием эндоскопической подшкалы Mayo и UCEIS, которая основана на тяжести сосудистого рисунка, наличии крови, эрозий и язв. Клиническая оценка и эндоскопия будут выполняться врачом, не имеющим представления об измерениях GIUS. Эндоскопическая оценка основывается на наихудшем сегменте и документируется неподвижными изображениями на защищенном диске.

Оценка и измерения GIUS Каждое исследование будет выполняться гастроэнтерологом, прошедшим обучение по GIUS, с использованием одного и того же ультрасовременного ультразвукового сканера и датчика 9L для одного и того же пациента. Частота зонда будет находиться в пределах 5-8 МГц. Сканирование выполняется путем локализации сигмовидной кишки на месте подвздошных сосудов, а затем выполняется как в анальном, так и в оральном направлении. Наиболее тяжелая часть сегмента кишечника будет оцениваться и документироваться неподвижными изображениями и файлами кинопетли и храниться в формате DICOM на защищенном диске. Сигмовидная кишка всегда оценивается как первичная точка интереса. Однако, если применялось местное лечение или сегмент кишечника, расположенный более орально, имеет более высокую BWT, этот сегмент также будет документирован, как указано выше, и сохранен. Записи обследования GIUS будут подвергнуты централизованному чтению независимым специалистом GIUS, не имеющим доступа к исходным сканам. Голодание не требуется, но время, прошедшее с момента последнего приема пищи, будет регистрироваться. Эксперт GIUS не будет знать о состоянии пациента (результаты образцов крови и стула, клинические показатели или эндоскопическая активность).

• BWT измеряется в наиболее тяжелом сегменте (наибольшая BWT) с использованием среднего значения четырех измерений с одним десятичным знаком (два продольных сканирования с интервалом более 1 см и два поперечных сканирования, которые могут быть на одном и том же изображении, но в разные квадранты). Значение BWT < 3,0 мм считается отсутствием воспаления, а ≥ 3,0 мм считается активным заболеванием.

В сегментах с BWT ≥ 3,0 мм васкуляризация будет классифицироваться с использованием цветового допплера и модифицированной шкалы Лимберга, а также эхостратификации и возможного наличия воспалительного мезентериального жира и отсутствия гаустрации.

• Васкуляризация измеряется как в поперечном, так и в продольном направлении. Патологическая васкуляризация определяется как модифицированная оценка Лимберга > 1, а нормальная васкуляризация определяется как ≤ 1. Нет сигнала, 0 баллов; минимальные пиксели, 1 точка; повышенный доплеровский сигнал, ограниченный стеной, 2 балла; и если сигнал значителен как в стенке, так и в брыжейке, 3 балла.
• Нормальная эхостратификация измеряется в продольной плоскости и определяется как 3-5 эхо-слоев в каждой стенке кишечника (слизистая оболочка, подслизистая оболочка, мышечная пластинка) и будет характеризоваться как 1. нормальная/сохраненная, 2. неопределенная, 3. очаговое нарушение < 3 см. или 4. обширный разрыв ≥ 3 см.
• Воспаленный мезентериальный жир будет определяться как ярко выглядящая масса, окружающая или обертывающая кишечник, обычно более яркая и однородная, чем нормальный внутрибрюшной жир при ожирении; характеризуется либо 1. отсутствием, 2. неопределенностью, либо 3. наличием.
• Гаустрация будет определяться как 1. присутствующая (нормальная), 2. неопределенная или 3. отсутствующая.

Выбор центра Исследование разработано ведущими исследователями ВЗК и обученными специалистами по УЗИ кишечника в отделении гастроэнтерологии больницы Херлев, Дания. Клиника ВЗК в больнице Херлев является одним из крупнейших клинических и академических центров ВЗК в Дании и международным учебным центром для GIUS. Набор и обследование пациентов будут проводиться в гастроэнтерологических отделениях университетских больниц в Херлеве, Орхусе, Вайле и Видовре. Все гастроэнтерологи GIUS, участвующие в исследовании, встречаются и тренируются вместе, чтобы сделать процедуры идентичными и стандартизированными до включения пациентов.

Расчет размера выборки Размер выборки был рассчитан таким образом, чтобы можно было обнаружить 0,7-кратное уменьшение толщины стенки кишечника с общим стандартным отклонением (сигма) 30 % и желаемой мощностью 80 % для определения статистически значимой разницы (α = 0,05, двусторонний тест). Расчетный размер выборки составляет 17 субъектов в каждой группе (респондеры/нереспондеры). Исследователи стремятся включить в каждую группу по 20 пациентов с ЯК, и, поскольку ожидается, что 40% не реагируют на стероиды, общая цель состоит в том, чтобы включить 50 пациентов. Наше отделение в настоящее время принимает 3-5 пациентов в месяц с ASUC. Вместе с другими департаментами расчетный период включения составляет 15 месяцев.

Статистический анализ Клинические данные будут введены в проверенную систему сбора данных, предоставленную столичным регионом Дании. Система данных будет включать защиту паролем и внутренние проверки качества, такие как автоматическая проверка диапазона, для выявления данных, которые кажутся непоследовательными, неполными или неточными. Описательные данные будут предоставлены для всех результатов (таблица 2) в соответствии с типом данных; число пациентов, среднее, стандартное отклонение (для интервальных данных), медиана 25 % и 75 % квартили (для порядковых данных). Для категорийных данных будет предоставлено частотное (абсолютное и относительное) распределение. Двусторонние значения p будут представлены повсюду. Управление данными и их анализ будут выполняться с использованием REDCap и SPSS.

Анализ первичной конечной точки Пациенты будут разделены на респондентов и неответчиков на стероиды и будут сравниваться с параметрами GIUS (BWT, модифицированная шкала Лимберга, эхостратификация, воспалительный мезентериальный жир и гаустрация от начала до 48 ± 24 часов) с использованием непараметрической статистики (Mann- критерий Уитни и Уилкоксона) и время до конечных точек по статистике выживаемости (Каплан Мейер).

Анализ вторичных конечных точек Те же статистические тесты, что и для анализа первичных конечных точек, будут применяться для прогнозирования ответивших на лечение по сравнению с не ответившими на лечение в течение всего периода наблюдения. Измерения GIUS на исходном уровне по сравнению с 6 ± 1 днями и 3 месяцами, с последующим наблюдением через 12 месяцев. Межгрупповая изменчивость GIUS между экзаменаторами GIUS и корректором будет рассчитываться как значения каппа, коэффициент межклассовой корреляции и пределы согласия для непрерывных переменных. Корреляция между измерениями GIUS и эндоскопическими переменными будет оцениваться с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена, множественной логистической регрессии и анализа рабочих характеристик приемника (ROC). Будет проведен дополнительный анализ ROC, чтобы определить наилучшие пороговые значения параметров GIUS для обеспечения оптимальной чувствительности, специфичности и точности.

Переменные, связанные с измерениями GIUS у не ответивших и ответивших (СРБ, гемоглобин, альбумин, альфа-1-антитрипсин, клиническая шкала Мейо, SCCAI, пульс, артериальное давление, температура, время с момента последнего приема пищи и фекальный кальпротектин), будут оцениваться с помощью однофакторного анализа. . Те, у кого значение p < 0,2, будут включены в многофакторный логистический регрессионный анализ.

Обсуждение Существует неудовлетворенная потребность в надежном, простом, неинвазивном и безопасном методе повторной оценки ответа на лечение у пациентов, госпитализированных с ASUC. GIUS представляет собой такой метод, и исследователи предполагают, что в течение 48 часов после лечения кортикостероидами GIUS может выявить неответчиков на стероиды. Ранее это не исследовалось. Раннее выявление позволяет ускорить принятие решения о лечении пациентов с АСЯК, резистентных к стероидам, и, таким образом, снизить потребность в острой колэктомии. Для достижения этой цели исследователям сначала необходимо утвердить GIUS в качестве инструмента для прогнозирования результатов лечения у пациентов с ASUC.

Этика и распространение информации В соответствии с Хельсинкской декларацией V и Комитетом по этике Столичного региона Дании включение в исследование основано на добровольном информированном письменном согласии. Все пациенты могут в любое время отказаться от участия без каких-либо изменений в стандартном уходе или лечении. Письменная информация о проекте обеспечит пациенту знание своих прав. Ультразвук является безопасным и удобным для пациента исследованием без каких-либо побочных эффектов, повреждений или облучения пациента. Испытание внесет свой вклад в новую, частично неисследованную область с обещаниями улучшения мониторинга активности заболевания и, следовательно, более рационального и своевременного лечения и снижения заболеваемости и смертности. Результаты будут опубликованы в международных журналах и распространены на международных конференциях.